，(8.3)和临床药理学(12.3)]。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
间质性肺疾病/肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
QTc间期延长[见警告和注意事项(5.2)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映暴露至TAGRISSO(80 mg每天)在两项单臂研究，研究1和研究2中411例有EGFR T790M突变-阳性非小细胞肺癌接受以前EGFR TKI治疗患者。患者有一个过去ILD或辐射肺炎医疗史需要甾体治疗，严重心律不齐或基线QTc间期大于470 ms从研究1和研究2被排除。患者基线和疾病特征为：中位年龄63岁，13%患者为≥75岁，女性(68%)，白种人(36%)，亚裔(60%)，转移(96%)，脑转移部位(39%)，世界卫生组织(WHO)性能状态 0(37%)或1(63%)，1以前线治疗[只有EGFR-TKI治疗，二线，化疗未治疗过(31%)]，2或更多以前线治疗(69%)。411例患者中，333例患者被暴露至TAGRISSO共至少6个月; 97例患者被暴露至共至少9个月; 但是没有患者被暴露至TAGRISSO共12个月。
在研究1和2中，在TAGRISSO-治疗患者观察到最常见(>20%)不良反应(所有级别)是腹泻(42%)，皮疹(41%)，干皮肤(31%)，和指甲毒性(25%)。用TAGRISSO治疗患者剂量减低发生4.4%。最频繁不良反应导致剂量减低或中断是：心电图QTc延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。报道严重不良反应在2%或更多患者为肺炎和肺栓塞。用TAGRISSO治疗有4例患者(1%)发生ILD/肺炎致命性不良反应。其他致命性不良反应发生超过1例患者包括肺炎(4例患者)和CVA/脑出血(2例患者)。在5.6%用TAGRISSO治疗患者由于不良反应发生终止治疗。导致终止最频不良反应为ILD/肺炎和脑血管意外/梗死。
表2和3总结在TAGRISSO-治疗患者观察到常见不良反应和实验室异常。
用TAGRISSO治疗患者发生在2%或更多另外临床上显著不良反应包括脑血管意外(2.7%)。
7 药物相互作用
未曽用TAGRISSO与CYP酶和转运蛋白的抑制剂，诱导剂或底物进行药物相互作用研究。
7.1 其他药物对Osimertinib的影响
强CYP3A抑制剂
避免TAGRISSO与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素(如，泰利霉素[telithromycin])，抗真菌药(如，意曲康唑[itraconazole])，抗病毒药(如，利托那韦[ritonavir])，奈法唑酮[nefazodone]，因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加osimertinib血浆浓度。如无其他另外存在，严密监视患者对TAGRISSO的不良反应[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
强CYP3A诱导剂
避免TAGRISSO与强CYP3A诱导剂的同时给药(如，苯妥英钠[phenytoin]，利福平[rifampicin]，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草[St. John’s Wort])因为强CYP3A诱导剂可能减低 osimertinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。
7.2 Osimertinib对其他药物的影响
避免的同时给药TAGRISSO与药物是CYP3A，乳癌耐药性蛋白(BCRP)，与CYP1A2有狭窄治疗指数的敏感底物，包括但不限于芬太尼[fentanyl]，环孢霉素[cyclosporine]，奎尼丁[quinidine]，麦角生物碱[ergot alkaloids]，苯妥英钠，卡马西平，因为osimertinib可能增加或减低这些药物的血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。
8 在特异性人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。对TAGRISSO在妊娠妇女使用没有可得到数据。妊娠大鼠给予osimertinib在血浆暴露为推荐人剂量1.5倍时伴随胚胎致死和减低[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
当胚胎植入前至器官形成期结束时(怀孕第2-20天)给予妊娠大鼠在剂量20 mg/kg/day，产生血浆暴露约临床暴露的1.5倍，osimertinib致植入后丢失和早期胚胎死亡。当从植入至硬腭闭合(怀孕第6至16天)给予妊娠大鼠在剂量1 mg/kg/day和以上(患者在的推荐剂量80 mg观察到AUC的0.1-倍)，观察到在被治疗窝中相对于同时对照胎儿畸形和变异率模棱两可的增加。当在器官形成期至哺乳第6天给予至妊娠母兽在剂量30 mg/kg/day，osimertinib 致整窝丢失和产后死亡增加。在相同时间阶段在剂量给予osimertinib 20 mg/kg/day导致产后新生畜死亡增加以及在出生时均数仔畜在哺乳第4和6天间体重幅度增加。
8.2 哺乳
风险总结
没有对osimertinib在人乳汁中存在，the effects of osimertinib对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响的数据。怀孕期间和早期哺乳给予大鼠是伴随不良效应，包括减低生长速率和新生畜死亡[见在特异性人群中使用(8.1)]。因为在对哺乳喂养婴儿来自osimertinib严重不良反应潜能，忠告正在哺乳妇女用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
女性
忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.1)]。
男性
忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者TAGRISSO期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。
不孕不育
根据动物研究，在生殖潜能雌性和雄性TAGRISSO可能损害生育力。不知道这个对生育力影响是否可逆性[见非临床毒理学(13.1)].
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中TAGRISSO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在411例患者的TAGRISSO临床试验中187例(45%)是65岁和以上，和54例患者(13%)是75岁和以上。根据年龄未观察到有效性中总体差别。开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。
8.6 肾受损
未进行专门临床研究评价肾受损对osimertinib药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，在有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr <30 mL/min)或肾病终末期没有TAGRISSO的推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
未进行专门临床研究评 |
