上市后经验
因为下列反应是来自人群大小不确定自愿报告，不是总可能可靠地估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
无用RIXUBIS上市后不良反应报道。
用另一个重组因子IX曾见下面类别不良反应：在适当因子IX回收，发生抑制剂，过敏反应，血管水肿，呼吸困难，低血压，和血栓形成。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
未曾用RIXUBIS进行动物生殖研究。也不知道当RIXUBIS给予妊娠妇女是否可致胎儿危害或可影响生殖能力。只有明确需要才应给予妊娠妇女RIXUBIS。
8.3 哺乳母亲
不知道RIXUBIS是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁，当这个产品被给予哺乳妇女是应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定RIXUBIS在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
RIXUBIS的临床研究未包括年龄65岁和以上受试者。不知道老年患者反应是否不同于较年轻患者。对老年患者剂量选择应个体化[见剂量和给药方法(2)]。
11 一般描述
RIXUBIS[凝血因子IX(重组)]是一种用重组DNA技术生产的纯制蛋白。其氨基酸序列与血浆来源因子IX的Ala-148等位基因型相同，和其结构和功能特性与血浆来源因子IX相似。RIXUBIS通过一个遗传工程化CHO细胞株生产。在RIXUBIS的制造或制剂化任何阶段未加入人或动物蛋白。CHO细胞株分泌重组因子IX至确定的细胞培养介质不含激素，和重组因子IX通过色谱不需要单克隆抗体步骤的纯化过程。这个过程包括经确证的病毒灭活/去除步骤，亦即溶剂/去垢剂处理和15 nm纳滤[nanofiltration]。通过十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳评价RIXUBIS主要是单一组分。RIXUBIS的比活性为每毫克蛋白≥200国际单位。因子IX 预激活[preactivation]，用活性分析测量因子IXa/因子IX百分率为≤0.03%。用体外用基于凝血活酶时间(aPTT)-一阶段凝固分析测定对世界卫生组织对因子IX浓缩物标准校正测定国际单位效力。因子IX效力结果可能受在分析中所用aPTT试剂类型和参比标准影响；曾观察到差别直至40%。
RIXUBIS被制剂化成为无菌，无热原冻干粉将用静脉给药注射用无菌水重建配制。它不含任何防腐剂和可得到含标示在单次使用小瓶上以国际单位表示的标示量的因子IX 活性。每小瓶含标示250，500，1000，2000或3000 国际单位的重组凝血因子IX。冻干粉配制后，所有剂量强度都产生透明，无色溶液。赋形剂的浓度为：
12 临床药理学
12.1 作用机制
有血友病B患者凝血因子IX缺乏，有效止血需要此因子。用RIXUBIS治疗短暂替代缺失的凝血因子IX。
12.2 药效动力学
RIXUBIS的给药增加血浆因子IX水平，和可能暂时校正这些患者通过减低aPTT的凝固缺陷。
12.3 药代动力学
在非-出血受试者(≥15岁)一项随机化，盲态，对照，和另一个商品重组因子IX产品进行交叉RIXUBIS的药代动力学研究。受试者接受任一种产品接受作为静脉输注。RIXUBIS和其他重组因子IX产品剂量范围分别从71.3至79.4国际单位/kg和70.1至80国际单位/kg。从每种输注后得到至72小时血液样品进行因子IX活性测量计算药代动力学参数。
在一项用RIXUBIS前瞻性，开放，无对照研究在最初交叉药代动力学研究参加和然后接受RIXUBIS共26 ± 1 (均数± SD)周为常规预防，和对RIXUBIS累积至少30暴露天受试者中重复评价RIXUBIS的药代动力学。在这个重复药代动力学研究RIXUBIS 的剂量范围是64.5至79.2国际单位/kg。
根据血浆浓度时间曲线下面积(AUC)RIXUBIS是等同于其他重组因子IX产品。表4展示对所有可评价的受试者药代动力学参数(每方案分析)。
来自既往治疗过患者体内回收测试数据进行重复体内回收测试至26周证实增量因子IX 回收随时间恒定不变(表5).
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未进行非临床研究评价RIXUBIS的致癌性和致突变性潜能。
在重复毒性研究通过肉眼和显微镜病理学研究未观察到对生殖器官不良影响。未进行对生育能力受损研究。
14 临床研究
在一项前瞻性，开放，无对照多中心研究中曾评价Rixubis的疗效，其中总共73例男性既往治疗过患者 年龄12和65岁间接受RIXUBIS或为常规预防或按需要[on-demand]治疗。此外，正在进行一项前瞻性，开放，无对照，多中心研究其中14例既往治疗过患者进行次要或重大手术接受RIXUBIS为围手术期处理。PTPs被定义为受试者被暴露于含因子IX产品≥150天。所有受试者有严重(因子IX水平<1%)或中等严重(因子IX水平≤2%)血友病B。在筛选时受试者的绝大多数(88%)有关节病和/或目标关节(66%)。研究排除受试者暴露至含因子IX产品后有可检测到因子IX抑制剂≥0.6 BU史，严重过敏反应史，严重慢性肝病 (INR >1.4)，受损肾功能，CD4计数<200细胞/mm3，或除了血友病B外任何止血缺陷证据受试者。
常规预防
为常规预防59例受试者接受RIXUBIS之中，56例受试者接受产品最小3个月和被包括在疗效评价中。预防方案由40至60国际单位/kg RIXUBIS每周2次组成。另外14例受试者接受RIXUBIS只为出血发作需求治疗。这些受试者在纳入前12个月内至少有12个记录的需要治疗出血发作。
在按需求组，平均治疗时间为3.5 ± 1个月(中位数3.4，范围从1.2至5.1个月)和平均总年出血率(ABR为33.9 ± 17.37有中位数27范围从12.9至73.1)。
在预防组均数对所有出血ABR为4.3，自发出血1.7，和对关节出血为2.9(表6)。
出血发作的治疗
总共 249次出血发作被用RIXUBIS治疗，其中对按需求治疗受试者为115次出血和为预防受试者134次出血。有关节出血197和非关节出血(软组织，肌肉，体腔和其他)52。249出血发作中，15重大，163为中度，而71为次要(对重大，中度和次要的定义请见表1)。治疗根据严重程度，原因和出血部位被个体化。多数(211；84.7%)用1至2次输注治疗。这些其中，153(61.4%)用1次输注和58 (23.3%)用2次输注。报道无没有反应者。
所有被治疗出血发作的止血疗效被评解决出血分级，96%为极佳或良好(极佳被定义为在单次输注后疼痛完全被缓解和出血的客观体征停止；无需为控制出血另外输注；或良好被定义为单次输注后疼痛缓解和/或出血体征改善；为了完全解决可能需要1次以上输注)。
围手术期处理
在围手术期处理RIXUBIS的疗效分析包括14 surgeries 进行ed在14 既往治疗过患者年龄19和54 岁进行重大或次要手术(对重大和次要的定义请见表2)，牙科或其他侵入性过程手术。11个手术(包括 7整形外科和1个牙科手术)为重大，3手术 (包括2个牙科拔牙)为次要。
进行重大手术患者还进行药代动力学评价。所有患者根据他们最近个 |
