根据群体PK分析，每4-周给药期间至约5个月(至第21st次输注)达到实现daratumumab稳态，和在稳态时Cmax均数(SD)与首次剂量后Cmax的比值为1.6(0.5)。被估算的均数(SD)线性清除率和均数(SD)中央室分布容积分别为171.4(95.3) mL/day和4.7 (1.3 L)。均数(SD)估算的末端半衰期关联的线性清除率为约18(9)天。
群体PK分析表明daratumumab的中央室分布容积和清除率随体重增加，支持基于体重给药方案。群体PK分析还显示年龄(31至84岁)和性别对daratumumabg的药代动力学没有临床上重要影响。
特殊人群
肾受损
群体PK分析包括71例有正常肾功能患者(肌酐去除率[CrCL] ≥ 90 mL/min)，78患者有轻度肾受损(CrCL<90 mL/min)，68患者有中度肾受损(CrCL <90和≥90 mL/min)，和6例有严重肾受损或肾病终末期患者(CrCL <30 mL/min)。有肾受损患者和有正常肾功能患者间观察到对daratumumab暴露无临床差别[见特殊人群使用(8.6)]。
肝受损
群体PK分析包括189例有正常肝功能患者(TB和AST≤ULN)和34例有轻度肝受损(TB 1.0 ×至1.5×ULN和AST>ULN)患者。有轻度肝受损患者和有正常肝功能患者间观察到对daratumumab暴露无临床差别。在有中度患者(TB>1.5×至 3× ULN和任何AST)或严重(TB>3× ULN和任何AST)肝受损患者中未曽研究Daratumumab。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用daratumumab进行致癌性或遗传毒性研究。未进行动物研究评价daratumumab对生殖或发育潜在影响，或确定对雄性或雌性生育力潜在影响。
14 临床研究
研究1，是一项开放试验评价DARZALEX单药治疗在有复发或难治性多发性骨髓瘤患者曽接受至少3项以前一线治疗包括一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂或患者对一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂双重难治性。在106例患者，给予DARZALEX 16 mg/kg与输注前药物预防和输注后药物。继续治疗直至不可接受毒性或疾病进展。
患者中位年龄63.5岁(范围：31至84岁)，49%为男性和79%为高加索人。患者曾接受一个中位5次以前一线治疗。80%患者曾接受以前自身肝细胞移植(ASCT)。以前治疗包括硼替佐米[bortezomib](99%)，来那度胺[lenalidomide](99%)，泊马多胺[pomalidomide](63%)和卡非佐米[carfilzomib](50%)。在基线时，97%患者是对对末次线治疗难治，95%是对，一个蛋白体抑制剂(PI)和免疫调节剂都难治，和77%是对烷化剂难治。
疗效结果是根据总体反应率为由独立审评委员会用IMWG标准评估确定(见表5)。
至反应中位时间为1个月(范围：0.9至5.6个月)，反应的中位时间为7.4个月(范围：1.2至13.1+个月)。
研究2为一项开放剂量递增试验评价DARZALEX单药治疗在有复发或难治性多发性骨髓瘤患者曾接受至少2个不同的细胞减量治疗[cytoreductive therapies]。在42例患者中，DARZALEX 16 mg/kg被给予与输注前药物和输注后药物，继续治疗直至不可接受毒性或进展。
患者中位年龄是64岁范围：44至76岁)，64%是男性和76%是高加索人。在研究中患者曽接受中位四次以前线治疗。74%患者曽接受以前ASCT。以前治疗包括硼替佐米(100%)，来那度胺(95%)，泊马多胺(36%)和卡非佐米(19%)。在基线时，76%患者是对末次线治疗难治，64%患者是对一个PI和一个免疫调节剂两者难治，和60%患者是对烷化剂难治。
总体反应率为36%(95% CI：21.6，52.0%)有1例CR和3例VGPR。至反应中位时间为1个月(范围：0.5至3.2个月)。中位反应时间不可估计(范围：2.2至13.1+个月)。
15 参考资料
1. Chapuy，CI，RT Nicholson，MD Aguad，et al.，2015，Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing, Transfusion, 55:1545-1554(accessible at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf).
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
DARZALEX是一种无色至浅黄色，无防腐剂溶液为静脉输注供应如下：
NDC 57894-502-05含一个100 mg/5 mL单剂量小瓶
NDC 57894-502-20含一个400 mg/20 mL单剂量小瓶
16.2 贮存和稳定性
贮存在冰箱在2ºC摇动。避光保护。本产品不含防腐剂。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
输注反应
忠告患者对任何以下输注反应的体征和症状寻求立即医疗关注：
● 痒，流鼻涕或鼻阻塞；畏寒，恶心，喉刺激，咳嗽，头痛，气短或呼吸困难[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
与实验室测试干扰
忠告患者告在计划输血事件中告知卫生保健提供者包括血液输注中心/人员他们用DARZALEX。
忠告患者DARZALEX可能影响用于测定完全缓解有些测试的结果在有些患者和可能需要另外测试评价反应。 |
