mab暴露没有影响。用PORTRAZZA临床试验中没有纳入有严重肝受损患者 [见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在人临床试验用PORTRAZZA过量经验有限。在一项1期人剂量递增研究，临床上被研究PORTRAZZA的最高剂量是1000 mg一周1次和每间隔1周1次。在每隔周队列中2/9患者经受剂量-限制毒性(如，一个3级头痛，呕吐，和恶心的组合)。对PORTRAZZA过量没有已知的抗毒药。
11 一般描述
Necitumumab是一个抗-EGFR IgG1κ[kappa]同工型重组人单克隆抗体，人EGFR的结合部位特异性地结合至配体。Necitumumab有一个分子量接近144.8 kDa。Necitumumab是在遗传工程化的哺乳动物NS0细胞中生产。PORTRAZZA是一种无菌，无防腐剂，清澈至略微乳白色和无色至微黄色溶液。
可得到在单剂量小瓶中为稀释后静脉注射PORTRAZZA。每小瓶在50 mL含800 mg PORTRAZZA (16 mg/mL)。
每mL含necitumumab(16 mg)，无水柠檬酸(0.256 mg)，甘氨酸(9.984 mg)，甘露醇(9.109 mg)，聚山梨醇80(0.1 mg)，氯化钠(2.338 mg)，柠檬酸钠二水合物(2.55 mg)，和注射用水，pH 6.0。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Necitumumab是一种重组人lgG1单克隆抗体结合至人表皮生长因子受体(EGFR)和阻断EGFR与其配体的结合。EGFR的表达和激活曾与恶性进展，血管生成的诱导，和凋亡的抑制作用相关。在体外Necitumumab的结合诱导EGFR内化和降解。在体外，在EGFR-表达细胞中necitumumab的结合还导致抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)。
在体内研究中使用人类癌的异种移植模型，包括非-小细胞肺癌，necitumumab的给予至被移植小鼠导致与吉西他滨和顺铂联用抗肿瘤活性与单独接受吉西他滨和顺铂比较增加抗肿瘤活性。
12.3 药代动力学
根据来自患者在临床研究用PORTRAZZA血清浓度数据的群体药代动力学(popPK)分析，necitumumab表现出剂量-依赖性动力学。在每个21天疗程的第1和8天给予PORTRAZZA 800 mg后，估算的稳态时均数总全身清除率(CLtot)是14.1 mL/h(CV=39%)，稳态分布容积(Vss)为7.0 L(CV=31%)和消除半衰期接近14天。预测的达到稳态时间是接近100天。
特殊人群
年龄，体重，性别和重族的影响：
根据在807例患者，年龄(范围19-84岁)，性别(75%男性)，和种族(85% 白种人)得到数据的群体PK分析用necitumumab对全身暴露没有影响。
在群体PK分析中体重被鉴定是一个协变量；但是，基于体重给药预期不显著地减低暴露中变异性。无需根据体重剂量调整。
肾受损
有肾受损 — 群体PK分析没有鉴定necitumumab暴露和如通过估算的肌酐清除率范围从11-250 mL/min的肾功能间相关.
肝受损
有肝受损患者 — 群体PK分析没有鉴定necitumumab的暴露和当通过谷丙转氨酶(范围从2-615 U/L)，天冬氨酸转氨酶(范围从1.2-619 U/L)和总胆红素(范围从0.1-106 μmol/L)评估肝功能间没有相关。
药物相互作用
Necitumumab对吉西他滨和顺铂的影响
在12例有晚期实体肿瘤患者接受吉西他滨和顺铂与PORTRAZZA联用，与单独给予吉西他滨和顺铂比较吉西他滨的几何均数剂量归一化AUC增加22%和Cmax增加63%而对顺铂暴露无变化。
吉西他滨和顺铂对Necitumumab的影响
吉西他滨和顺铂的同时给药对necitumumab暴露没有影响。
免疫原性
在研究1，治疗后对抗-necitumumab抗体(ADA)比治疗后对测试阴性患者necitumumab的CLtot是26%较高和Css,ave是34%较低。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行研究评估necitumumab对致癌性或遗传毒性潜能。未用necitumumab进行生育力研究。
14 临床研究
14.1鳞状非-小细胞肺癌
研究1是在1093例接受吉西他滨和顺铂第一线化疗对转移鳞状NSCLC患者进行的一项随机化，多中心开放，对照试验。患者被随机化(1：1)接受PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂或单独吉西他滨和顺铂。分层因子是ECOG生活功能状态(0，1相比较2)和地理区域(北美，欧洲，和澳大利亚相比较南美，南非，和印度相比较东亚)。吉西他滨(1250 mg/m2，第1和8天)加顺铂(75 mg/m2，第1天)被给予每3周(1疗程)共最大6个疗程在缺乏疾病进展或不可接受的毒性. PORTRAZZA(800 mg通过静脉输注的第1和8天每个3-周疗程)至吉西他滨和顺铂前被给药。患者显示至少稳定用PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂化疗的6个计划的疗程完成后或如化疗因毒性被终止被继续PORTRAZZA作为单药在缺乏疾病进展或不可接受的毒性。
1093例随机化患者中，中位年龄为62岁(范围32至86)，83%为男性；84%为高加索人；和91% 为吸烟者。被纳入在北美，欧洲和澳大利亚患者的多数(87%)，被纳入美国中临床地点36例患者(3%)，被纳入南美，南非和印度6%患者和被纳入东亚临床地点的8%。对91%基线ECOG生活功能状态为0或1，和2例对9%患者；91%有转移疾病在2或更多部位。在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂，51%患者化疗完成或终止后继续PORTRAZZA。在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂使用-研究后全身治疗为47%，而在吉西他滨和顺铂臂45%。
主要结局测量是总生存(OS)。研究者-评估的无进展生存(PFS)和还评估总反应率(ORR)。随机化至接受PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂患者与单独吉西他滨和顺铂比较总生存和PFS是统计显著改善。臂间ORR无差别，对PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂有一个ORR为31%(95% CI 27，35)和对吉西他滨和顺铂臂一个ORR为29%(95% CI 25，33)，p-值0.40。
在表3和图1中显示疗效结果。
图1：在有转移鳞状非-小细胞肺癌患者中总生存的Kaplan-Meier曲线
14.2 非-鳞状NSCLC -缺乏疗效
在一项随机化，开放，多中心试验(研究2)确定PORTRAZZA与培美曲塞和顺铂联用对有转移非-鳞状非-小细胞肺癌患者的治疗缺乏疗效。633例被纳入患者由于任何原因的死亡发生率增加和PORTRAZZA臂中的血栓栓塞事件后研究被提早关闭。无以前化疗对转移疾病患者被随机化(1：1)接受PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂或单独培美曲塞和顺铂。分层因子是吸烟状态(非-吸烟者相比轻度吸烟者相比吸烟者)，ECOG生活功能状态(0 -1相比2)，组织学(腺癌/巨细胞相比其他)，和地理区域。PORTRAZZA(800 mg，每个3-周疗程的第1和8天)培美曲塞和顺铂前被给予。患者显示对PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂在6个计划的化疗的疗程完 |
