5.6)和临床研究(14.2)].
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在两项随机化，开放试验比较PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂与单独吉西他滨和顺铂在有鳞状NSCLC患者(研究1)，和在有非-鳞状NSCLC患者PORTRAZZA加培美曲塞和顺铂与单独培美曲塞和顺铂(研究2)评价PORTRAZZA的安全性。因为在研究2数据显示如在研究1观察到超过对照相似不良反应的发生率，下面描述单独来自研究1的安全性数据。
在研究1对接受至少1剂治疗患者，中位年龄为62岁(范围32至84)，83%是男性；84%为高加索人；和92%是吸烟者。基线ECOG生活功能状态为0或1为91%，而2为9%患者；90%有转移级别在2或更多部位。患者静脉接受PORTRAZZA 800 mg每个21天疗程的第1和8天用直至6个疗程吉西他滨(1250 mg/m2在第1和8天)和顺铂(75 mg/m2在第1天)联用。患者接受PORTRAZZA直至疾病进展和不可接受毒性.
在单独吉西他滨和顺铂臂患者接受最大6个疗程，而在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂患者显示至少稳定疾病被允许继续接受另外疗程PORTRAZZA直至疾病进展或不可接受毒性。在研究1在538例患者至少接受1剂治疗对PORTRAZZA暴露的中位时间在是4.6个月(范围0.5个月至34个月)，包括182例患者暴露共至少6个月和41例患者暴露共大于1年。患者被监视安全性直至治疗终止和治疗-出现不良事件的解决后30天。
在PORTRAZZA-治疗患者观察到最常见不良反应(所有级别)在发生率≥15%和≥2%较高于单独吉西他滨和顺铂是皮疹(44%)，呕吐(29%)，腹泻(16%)，和皮炎痤疮(15%)。最常见严重(3级或更高)不良事件在PORTRAZZA-治疗患者与用单独吉西他滨和顺铂治疗患者比较发生在 ≥2%较高率是静脉血栓栓塞事件(5%；包括肺栓塞)，皮疹(4%)，和呕吐(3%)。
表1含研究1中观察到在PORTRAZZA臂发生率≥5%和比对照臂较高≥2%发生率的选定不良药物反应。
用PORTRAZZA治疗患者报道≥1%和<5%临床上相关不良反应(所有级别)是：吞咽困难(3%)，口咽痛(1%)，肌肉痉挛(2%)，静脉炎(2%)，和超敏性/IRR(1.5%)。在研究1中，用PORTRAZZA臂12%患者由于不良反应终止研究治疗。最常见PORTRAZZA相关毒性导致PORTRAZZA终止为皮疹(1%)。表2含研究1中按照按实验室评估在PORTRAZZA臂观察到发生率>10%和发生率较高于对照臂>2%观察到选定的电解质异常。
至低镁血症发病中位时间为6周(第25百分位4周；第75百分位9周)。接受PORTRAZZA中43%患者报道低镁血症解决。在研究1中，在PORTRAZZA臂接受镁替代治疗32%患者和单独接受吉西他滨和顺铂为16%患者。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。在临床试验中，利用一个酶-联免疫吸附分析(ELISA) 在4.1%(33/814)患者被检出治疗-出血抗-necitumumab抗体(ADA)。对PORTRAZZA暴露后1.4%(11/814)患者检出中和抗体。ADA的存在和输注相关反应的发生率间未发现相互关系。由于有治疗-出现ADA患者的有限数量不能评估ADA对疗效(总生存)的影响。在研究1中，有治疗后ADA患者比无可检测到ADA患者治疗后对necitumumab暴露是较低[见临床药理学(12.3)]。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一种分析中观察到抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因这些理由，比较对PORTRAZZA抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物数据和其作用机制，当给予一位妊娠妇女PORTRAZZA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。EGFR的破坏和耗竭在动物模型导致胚胎胎儿发育的受损包括对胎盘，肺，心，皮肤，和神经发育影响。在动物中EGFR信号非缺乏曽导致胚胎死亡以及新生畜死亡(见数据)。未在动物中用necitumumab进行生殖研究。在妊娠妇女中不能得到PORTRAZZA暴露数据。忠告妊娠妇女对胎儿的潜在风险，和对新生儿发育风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
未进行动物研究评价necitumumab对生殖和胎儿发育的影响；但是，根据其作用机制，PORTRAZZA可能致胎儿危害或发育异常。在小鼠中，EGFR在生殖和发育过程包括胚泡着床，胎盘发育，和胚胎胎儿/新生儿生存和发育中是至关重要。胚胎胎儿或母体EGFR信号的减弱或消除可能阻止着床，可能致妊娠的各个阶段期间胚胎胎儿丢失(通过对胎盘发育影响)和可能致发育异常和在存活胎儿早期死亡。有被破坏的EGFR信号的胚胎/新生儿中多个器官中观察到不良发育的结局。已知人IgG1跨越胎盘；因此，necitumumab有从母体穿越至发育胎儿的潜能。
在猴中，在器官形成阶段期间给予一个结合至一个抗原表位与necitumumab重叠的嵌合抗-EGFR抗体导致在羊膜液中和来自被处理母兽胚胎的血清中可检测到的抗体暴露。而在子代中没有胎儿畸形或其他明确的致畸胎效应，有胚胎死亡和流产的发生率增加。
8.2 哺乳
没有关于necitumumab在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的信息。因为对哺乳喂养婴儿来自PORTRAZZA严重不良反应的潜能，忠告一位哺乳妇女用PORTRAZZA治疗期间和最后剂量后共3个月不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能的女性和男性
避孕
女性
根据其作用机制，当给予一位妊娠妇女PORTRAZZA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能妇女用PORTRAZZA治疗期间和最后剂量后共3个月使用有效避孕。
8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定PORTRAZZA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在研究1在PORTRAZZA加吉西他滨和顺铂臂545例患者中，213(39%)是65岁和以上，而108例(20%)是70岁和以上。研究1的一项开拓性亚组分析中，在70岁或以上患者中对总生存风险比是1.03(95% CI： 0.75，1.42)。在表1中列出不良反应[见不良反应(6.1)]，年龄70和以上患者与年龄70较年轻患者比较静脉血栓栓塞事件包括肺栓塞有较高发生率(≥3%)。
8.6 肾受损
未进行正式研究评价肾受损对necitumumab暴露的影响。根据来自临床试验数据群体药代动力学分析肾功能对necitumumab暴露没有影响[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
未进行正式研究评价肝受损对necitumumab暴露的影响。根据群体药代动力学分析轻度或中度肝受损对necitumu |
