无机磷酸盐和乙醇。Asfotase α有一个比活性620至1250 units/mg。一个活性单位被定义为在37°C，每分钟从pNPP形成1 μmol的对硝基苯酚所需要的asfotase α量。
STRENSIQ(asfotase α)是一个无菌，无防腐剂，无热原，清澈，略微乳白或乳白，无色至略微黄色，有少许半透明或白色颗粒，水性溶液为皮下给药。STRENSIQ在一次性玻璃小瓶中供应，内含asfotase α; 磷酸氢二钠，七水合物; 磷酸二氢钠，一水合物；和氯化钠在一个pH值在7.2 和7.6间。表5描述STRENSIQ小瓶内容的介绍。
12 临床药理学
12.1 作用机制
HPP是被TNSALP酶活性中缺乏所致，它导致几种TNSALP[tissue non-specific alkaline phosphatase]底物水平升高，包括无机焦磷酸盐(PPi)。细胞外PPi水平升高阻断羟基磷灰石晶体生长它抑制骨矿物质化和导致未矿化骨基质的累积它表现为婴幼儿和儿童佝偻病和一旦生长板关闭骨骼变形和如骨软化症(骨软化)，伴随着肌肉无力。用STRENSIQ治疗的替代减低酶底物水平。
12.2 药效动力学
围产期/婴儿-和青少年-发病HPP用STRENSIQ治疗患者治疗的6至12周内血浆中TNSALP底物，PPi和吡哆醛5’-磷酸(PLP)减低。血浆PPi和PLP水平减低与临床结局不相关。
来自围产期/婴儿-发病和青少年-发病HPP用STRENSIQ治疗患者骨活检数据证实骨质体积和厚度减低表明骨矿物质化改进。
12.3 药代动力学
根据在38例HPP患者数据，跨越剂量范围0.3 mg/kg至3 mg/kg，asfotase α的药代动力学表现为剂量正比例性和表现与时间-无关。早在给予首次剂量后三周实现稳态暴露。皮下给药后末端半衰期约为5天。
表6总结20例HPP患者皮下多次剂量给予STRENSIQ在2 mg/kg每周3次后药代动力学参数；研究2中(年龄低于或等于5岁)和研究3(年龄大于5至12岁)，表明两个年龄组患者间药代动力学相似。
Asfotase α浓度的群体PK分析支持基于体重给药因为体重是asfotase α清除的主要协变量。在HPP患者中制剂浓度对asfotase α全身暴露有影响。在相同剂量的STRENSIQ，较高浓度制剂(80 mg/0.8 mL小瓶)与较低浓度制剂比较(18 mg/0.45 mL，28 mg/0.7 mL或40 mg/mL小瓶)达到实现接近25%较低全身asfotase α暴露(即，浓度和AUC)[见剂量和给药方法(2.1)]。
抗-药抗体的形成导致asfotase α的全身暴露减低。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾在动物中用asfotase α进行长期研究评价致癌性潜能或研究评价致突变性潜能。妊娠大鼠中每天静脉给予Asfotase α在剂量直至50 mg/kg/day(接近人50 kg个体每周3次给予2 mg/kg剂量人AUC 65486 ng.h/mL的21倍)被发现对雄性和雌性大鼠生育力和生殖行为无不良影响。
14 临床研究
14.1 围产期/婴儿-发病HPP
研究1是一项在11例患者24-周前瞻性单-臂试验，7/11(64%)是女性和10/11(91%)是白种人，年龄3周至39.5个月有严重围产期/婴儿-发病HPP。严重围产期/婴儿-发病HPP被定义为HPP的生化，医疗病史和放射影像证据以及存在下列任一: 佝偻病的胸畸形，维生素B6-依赖性癫痫发作，或不能茁壮成长。10/11例者完成24-周试验和在延伸期继续治疗。9例患者曾被治疗共至少216周(54个月)和4例者曾被治疗共超过240周(60个月)。接受STRENSIQ患者对第一个月每周在3 mg/kg；随后，剂量增加至每周9 mg/kg被允许对体重和/或对缺乏疗效改变剂量。所有10患者需要剂量增加至每周6 mg/kg或更高；9例患者开始治疗后4和24周间增加和1例患者70周后由于次优临床反应增加。一例患者根据PK数据剂量从每周9 mg/kg减低至每周6 mg/kg。
研究2是在59例患者一项前瞻性开放研究，32/59(54%)是女性和46/59(78%)为白种人，年龄1 天至78个月有围产期/婴儿-发病HPP。患者接受STRENSIQ在每周6 mg/kg共头4周。10例患者由于次优临床反应接受剂量增加较高于每周6 mg/kg，开始治疗后8和24周间有剂量增加。对围产期/婴儿发病HPP治疗STRENSIQT的推荐剂量方案是直至每周9mg/kg皮下给予如3 mg/kg 每周3次[见剂量和给药方法(2.1)]。
41例患者曾被治疗共至少24周(6个月)和15例患者曾被治疗共至少96周(24个月)。
生存和无通气生存期
在STRENSIQ-治疗患者(研究1和2)有相似临床特征未治疗患者历史队列比较生存和无有创通气生存期(表7和图1)。
在需要任何形式呼吸支持患者，21/26例(81%)被治疗患者生存通过他们的最后评估(最后评估时中位年龄为3.2岁)，相比较历史对照为1/20例(5%)。
图1:有围产期/婴儿-发病HPP患者STRENSIQ-治疗相比历史对照的总体生存
骨骼表现
放射影像来自68例STRENSIQ-治疗围产期/婴儿-发病HPP患者，包括在研究1和264例患者，和研究3中4例患者[见临床研究(14.2)]，被检查以利用7-点放射影像变化全面印象(RGI-C)评分评估HPP-相关佝偻病。有最小RGI-C评分+2患者被定义为“反应者”。在24个月；在最后评估可见到改善，50/68例[74%]被治疗患者被计为RGI-C反应者。从历史对照不能得到对比数据。基线和最末次RGI-C评估间时间间隔为24个月(范围是1个月至67个月)。
18例围产期/婴儿-发病HPP患者治疗过程期间经受骨折。材料不充分不能确定STRENSIQ对骨折的影响。
生长
可得到对72例围产期/婴儿-发病HPP患者，包括68例患者纳入在研究1和2，和纳入研究3的4例患者治疗后身高和体重测量(如通过z-评分测定)(表8)。
14.2 青少年-发病HPP
研究3是一项前瞻性开放24-周试验包括8例青少年-发病HPP患者和5例围产期/婴儿-发病HPP患者，11/13(85%)
为男性和12/13(92%)为白种人[见临床研究(14.1)]; 纳入时，患者为6至12岁。所有8例青少年-发病患者进入延伸研究和被治疗共至少48个月。所有试验纳入，患者被随机化接受STRENSIQ在每周6 mg/kg或9 mg/kg。2例患者在主要治疗期接受剂量减低，包括1例患者经受维生素B6水平减低和1例患者经受复发性注射部位反应。延伸期时，对所有患者给药方案为初始地改变至每周3 mg/kg。给药随后增加至每周6 mg/kg，没有患者需要较高与每周6 mg/kg剂量。为青少年-发病HPP治疗STRENSIQ的推荐给药方案是每周6 mg/kg[见剂量和给药方法(2.1)]。
生长
在8例STRENSIQ- |
