/day分别4和19倍时肿瘤发生率没有增加。
大鼠被给予卡比米嗪在口服剂量0.25，0.75，和2.5(雄性)/1，2.5，和7.5 mg/kg/day(雌性)(根据总卡比米嗪的AUC它是MRHD 6 mg/day的0.2至1.8(雄性)/ 0.8至4.1(雌性)倍。
Tg.rasH2小鼠被给予卡比米嗪在口服剂量1，5，和15(雄性)/5，15，和50 mg/kg/day(雌性)根据总卡比米嗪AUC它是MRHD 6 mg/day的0.2至7.9(雄性)/2.6至19(雌性)倍。
突变发生
在体外细菌回复突变试验卡比米嗪不是致突变，也不致染色体断裂在体外人淋巴细胞染色体畸变试验或在体内小鼠骨髓微核试验。但是，在体外体外小鼠淋巴瘤试验在代谢激活条件下卡比米嗪增加突变频数。主要人代谢物DDCAR在体外细菌回复突变试验不是致突变性，但是，它是致染色体断裂和在诱发结构性染色体畸变在体外人淋巴细胞染色体畸变试验。
生育力受损
雄性和雌性大鼠交配前口服给予卡比米嗪，通过交配和至妊娠第7天在剂量1，3，和10 mg/kg/day根据mg/m2是MRHD 6 mg/day的1.6至16倍。在雌性大鼠中，在所有剂量水平它根据mg/m2为等同于或较高于MRHD 6 mg/day的1.6倍，观察到较低生育力和受孕指数。根据总卡比米嗪AUC为MRHD6 mg/day的在任何剂量至4.3倍注意到对雄性生育力无影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中口服每天给药共13周和/或1年后卡比米嗪致双眼白内障和视网膜囊样变性；和在大鼠口服每天给予公2年后视网膜退行性变性。在4 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC它是MRHD 6 mg/day的7.1(雄性)和7.7(雌性)倍观察到在犬中白内障。在犬中对白内障和视网膜毒性的NOEL为2 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC，MRHD 6 mg/day它是5(雄性)至3.6(雌性)倍。在大鼠在所有测试剂量发生，包括低剂量0.75 mg/kg/day时，在总卡比米嗪血浆水平低于在MRHD 6 mg/day临床暴露(AUC).发生率增加和视网膜退行变性/萎缩的严重程度。在色素小鼠或大白鼠其它重复剂量研究未观察到白内障。
大鼠，犬，和小鼠的肺中和在临床相关总卡比米嗪的暴露(AUC)犬的肾上腺皮质观察到磷脂沉积(有或无炎症)。在1-2个月的结束时无药物阶段磷脂沉积没有可逆。用一个NOEL[没有可察觉有害]的1 mg/kg/day每天给药共1年在犬的肺中观察到炎症，根据总卡比米嗪AUC是MRHD 6 mg/day它是2.7(雄性)和1.7(雌性)倍。给予2 mg/kg/day后2-个月无药阶段结束时未观察到炎症，根据总卡比米嗪AUC是MRHD 6 mg/day暴露的5(雄性)和3.6(雌性)倍；但是，在较高剂量仍存在炎症。
在大鼠中和小鼠每天口服卡比米嗪共分别2年和6个月后在临床相关总卡比米嗪血浆浓度(仅雌性)观察到肾上腺皮质肥大。犬中每天口服给予卡比米嗪共1年后观察到肾上腺皮质的可逆性肥大/增生和空泡/囊泡形成。没有可察觉有害[NOEL]是2 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC，MRHD 6 mg/day是5(雄性)和3.6(雌性)倍。不知道这些发现与人类风险的相关性。
14. 临床研究
14.1 精神分裂症
在三项，6-周，随机化，双盲，安慰剂-对照试验在患者(年龄18至60岁)对精神分裂症符合精神疾病诊断和统计手册第四版，文章修改(DSM-IV-TR)标准确定VRAYLAR 对精神分裂症治疗的疗效。在两项试验被包括一个阳性对照臂(利培酮或阿立哌唑)以评估分析灵敏度。在所用三项试验，VRAYLAR优于安慰剂。阳性和阴性症状量表(PANSS)和临床整体印象-严重程度(CGI-S)评分量表分别被用作主要和次要疗效测量，为在各试验中评估精神病体征和症状：
●PANSS是一个30-项标度测定精神分裂症的阳性症状(7项)，精神分裂症的阴性症状(7项)，和一般精神病理(16项)，各自在一个标度上评分1(缺乏)至7(极度)。PANSS总评分可能范围从30至210有较高评分反映更高严重程度。
●CGI-S是一种被确证的医生-相关评分测定患者的当前疾病状态和总体临床状态在1(正常，不完全病)至7-点(病得非常严重)评分。
在每个研究中，主要终点是在周6结束时PANSS总评分从基线变化。对VRAYLAR和阳性对照组与安慰剂比较从基线变化。表10中显示试验的结果。在图2中显示研究2疗效结果的时间过程。
研究1：在一项6-周，安慰剂-对照试验(N = 711)涉及VRAYLAR的三个固定剂量(1.5，3，或4.5 mg/day)和一个阳性对照(利培酮)，对PANSS总评分和CGI-S所有VRAYLAR剂量和阳性对照都优于安慰剂。
研究2：在一项6-周，安慰剂-对照试验(N = 604)涉及VRAYLAR的两个固定剂量(3或6 mg/day)和一个阳性对照(阿立哌唑)，对PANSS总评分和CGI-S VRAYLAR剂量和阳性对照都优于安慰剂，
研究3：在一项6-周，安慰剂-对照试验(N = 439)涉及两个VRAYLAR的固定-剂量范围组(3至6 mg/day或6至9 mg/day)，对PANSS总评分和CGI-S两个VRAYLAR组都优于安慰剂。
与安慰剂比较在剂量范围从1.5至9 mg/day都显示VRAYLAR的疗效。但是，某些不良反应，尤其是6 mg以上剂量相关增加。因此，最大推荐剂量是6 mg/day。
人群亚组检查根据年龄(有少数患者超过55)，性别，和种族没有提示差异性反应任何明确证据。
图2 PANSS总评分按每周随访从基线的变化(研究2)
14.2 躁狂或混合发作伴随I型双相障碍
在三项，3-周安慰剂-对照试验在患者(均数年龄39岁，范围18至65岁)符合DSM-IV-TR标准对双极1障碍有躁狂或混合发作有或无精神病特征确定在双极性情感障碍急性治疗VRAYLAR的疗效。在所有三项试验，VRAYLAR都优于安慰剂。
在各试验中为评估精神病体征和症状年轻人躁狂量表(YMRS)和临床整体印象-严重程度评分(CGI-S)分别被用作为主要和次要疗效测量：
●YMRS是一个11-项临床医生-评分标度传统地用于评估狂躁症状学的程度YMRS总评分 可能范围从0至60 有一个较高评分反映更高严重程度。
●CGI-S是已确证的医生-相关评分测定患者的当前’的疾病状态和总体临床状态在1(正常，不完全病)至7-点(病得非常严重)评分。
在各项研究中，主要终点是在周3结束时YMRS总评分从基线减低减低。对各个VRAYLAR剂量组是与安慰剂比较从基线变化。在表11中显示试验的结果。在图3中显示疗效结果的时间过程。
研究1：在一项3-周，安慰剂-对照试验(N = 492)涉及VRAYLAR组的两个固定-剂量范围(3至6 mg/day或6至12 mg/day)，两个VRAYLAR剂量组都对YMRS总评分和CGI-S都优于安慰剂。6至12 mg/day 剂量组未显示另外的优点。
研究2：在一项3-周，安慰剂-对照试验(N = 235)涉及VRAYLAR一个固定剂量范围(3至12 mg/day)，对YM |
