;,N’-dimethylurea hydrochloride；其经验式为C21H33Cl3N4O和其分子量为463.9 g/mol。化学结构式为：
VRAYLAR胶囊是只意向口服给药。每个硬明胶胶囊含一种白色至淡白色盐酸卡比米嗪粉，它等同于1.5，3，4.5，或6 mg of 卡比米嗪碱。此外，胶囊包括以下无活性成分：明胶，硬脂酸镁，预明胶化淀粉，虫胶，和二氧化钛。Colorants包括black iron oxide(1.5，3,和6 mg)，FD&C Blue 1(3，4.5,和6 mg)，FD&C Red 3(6 mg)，FD&C Red 40(3和4.5 mg),或yellow iron oxide(3和4.5 mg).
12. 临床药理学
12.1 作用机制
不知道卡比米嗪在精神分裂症和I型双相障碍的作用机制。但是，卡比米嗪的疗效可能被通过一个部分激动剂活性在中枢多巴胺D2和五羟色胺5-HT1A受体和在五羟色胺5-HT2A受体拮抗剂活性的组合介导。卡比米嗪形成两个主要代谢物，去甲基卡比米嗪(DCAR)和二去甲基卡比米嗪(DDCAR)，在体外有受体结合图形与母体药物受体结合图形相似。
12.2 药效动力学
卡比米嗪作用在多巴胺D3和D2受体如同一个部分激动剂有高结合亲和力(Ki值分别0.085 nM，和0.49 nM(D2L)和0.69 nM(D2S))和在五羟色胺5-HT1A受体(Ki值2.6 nM)。卡比米嗪在5-HT2B和5-HT2A受体作用如同一个拮抗剂有高和中度结合亲和力(Ki值分别0.58 nM和18.8 nM)以及它结合至组胺H1受体(Ki值23.2 nM)。卡比米嗪对五羟色胺5HT2C和α1A-肾上腺素能受体(Ki值分别134 nM和155 nM)显示较低结合亲和力和对胆碱能毒蕈碱受体亲和力没有明显亲和力(IC50>1000 nM)。
对QTc间期影响
在剂量三倍最大推荐剂量，卡比米嗪不延长QTc间期至临床相关程度。
12.3 药代动力学
VRAYLAR活性被认为是通过卡比米嗪和其两个主要活性代谢物介导的，去甲基卡比米嗪(DCAR)和二去甲基卡比米嗪(DDCAR)，其是药理学上等同于卡比米嗪.
多剂量给予VRAYLAR后，均数卡比米嗪和DCAR浓度在周1至周2左右时达到稳态和均数DDCAR浓度似乎是在周4至周8左右接近稳态在一项12-周研究(图1)。根据到达稳态时间半衰期，从均数浓度-时间曲线估计，对卡比米嗪是 2至4 天，而对DDCAR约1至3周。跨越患者对主要活性代谢物DDCAR达到稳态时间是变异的，有些患者在12周治疗结束时没有实现稳态[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.5)]。12-周治疗结束时DCAR和DDCAR的均数浓度分别约是卡比米嗪浓度的30%和400%。
VRAYLAR的终止后，卡比米嗪，DCAR，和DDCAR血浆浓度以多指数方式下降。末次剂量后1周DDCAR的均数血浆浓度减低约50%，和在大约1天均数卡比米嗪和DCAR浓度下降 50%。对卡比米嗪和DCAR在1周内血浆暴露下降约90%，和对DDCAR在约4周。单次剂量1 mg的卡比米嗪给药后，给药8周仍可检测到DDCAR。
跨越治疗剂量范围VRAYLAR的多次给药后，卡比米嗪，DCAR，和DDCAR的血浆暴露，接近正比例增加。
a 显示用卡比米嗪6 mg/day治疗期间谷浓度。SE：标准误; TOTAL CAR：卡比米嗪，DCAR和DDCAR浓度和；CAR：卡比米嗪
图1. 用卡比米嗪6 mg/daya治疗期间和后12周血浆浓度(均数 ± SE)-时间图形
吸收
单次剂量VRAYLAR给药后，血浆卡比米嗪峰浓度发生在约3-6小时。
单剂量1.5 mg VRAYLAR胶囊与一个高-脂肪餐给药不显著影响卡比米嗪或DCAR的Cmax和AUC。
分布
卡比米嗪及其主要 活性代谢物是高度地结合(91至97%)至血浆蛋白。
消除
代谢
卡比米嗪被CYP3A4广泛地代谢和，被CYP2D6至较低程度至DCAR和DDCAR。DCAR被被CYP3A4和CYP2D6进一步代谢至DDCAR。然后被CYP3A4DDCAR代谢至一个羟基化代谢物。
排泄
有精神分裂症患者给予12.5 mg/day卡比米嗪共27天后，在尿中发现约21%的每天剂量，有约1.2%的每天剂量在尿中以未变化的卡比米嗪被排泄。
在特殊人群中研究
肝受损
与健康受试者比较，单次剂量1 mg卡比米嗪或0.5 mg 卡比米嗪共14天后有或轻度或中度肝受损患者(Child-Pugh评分5和9间)对卡比米嗪有约25%较高暴露(Cmax和AUC)和对主要活性代谢物，DCAR和DDCAR约45%较低暴露[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损
卡比米嗪及其主要活性代谢物在尿中很少排泄。药代动力学分析表明血浆清除率和肌酐清除率间无显著相互关系[见特殊人群中使用(8.7)]。
CYP2D6弱代谢者
CYP2D6弱代谢状态对卡比米嗪，DCAR，或DDCAR的药代动力学没有临床相关影响。
年龄，性别，种族
年龄，性别，或种族对卡比米嗪，DCAR，或DDCAR的药代动力学没有临床相关影响。
药物相互作用研究
体外研究
在体外卡比米嗪及其主要活性代谢物不诱导CYP1A2和CYP3A4酶和是CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，和CYP3A4的弱抑制剂。在体外卡比米嗪也是CYP2C19，CYP2A6，和CYP2E1的弱抑制剂。
卡比米嗪及其主要活性代谢物不是P-糖蛋白(P-gp)，有机阴离子转运多肽1B1和1B3(OATP1B1和OATP1B3)，和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。
在体外卡比米嗪及其主要活性代谢物是转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，BCRP，有机阳离子转运蛋白2(OCT2)，和有机阴离子转运蛋白1和3(OAT1和OAT3)差或非-抑制剂。主要活性代谢物也是转运蛋白P-g差或非-抑制剂虽然根据在体外在高剂量理论上GI浓度卡比米嗪或许是一个P-gp抑制剂。
CYP3A4抑制剂
酮康唑(400 mg/day)，一种强CYP3A4抑制剂，与VRAYLAR(0.5 mg/day)的共同给药分别增加卡比米嗪Cmax和AUC0-24h约3.5-倍和4-倍；增加DDCAR Cmax和AUC0-24h约1.5-倍;和减低DCAR Cmax和AUC0-24h约三分之一。未研究中度CYP3A4抑制剂的影响。
CYP3A4诱导剂
CYP3A4是负责卡比米嗪活性代谢物的形成和消除。未曾评价CYP3A4诱导剂对卡比米嗪及其主要活性代谢物血浆暴露的影响，和净影响不清楚。
CYP2D6抑制剂
根据在CYP2D6弱代谢者中的观察预计CYP2D6抑制剂不影响卡比米嗪，DCAR或DDCAR的 药代动力学。
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
大鼠每天口服给予卡比米嗪共2年后和对Tg.rasH2小鼠共6个月在剂量直至根据总卡比米嗪的AUC，(即卡比米嗪，DCAR和DDCARAUC值之和) MRHD 6 mg |
