的其他批准的适应证的临床研究(即，BMT 接受者，PBPC动员，和SCN)没有包括足够数目年龄65和以上受试者不能确定老年受试者反应是否不同于较年轻受试者。
10 药物过量
尚未确定非格司亭产品的最大耐受剂量，在非格司亭临床试验有癌症接受骨髓抑制性化疗患者，在低于5%患者曾被报道WBC计数 > 100‚000/mm3，但不伴随任何报道的不良临床影响。在BMT研究患者接受至138 µg/kg/day无毒性效应，虽然每天剂量大于10 µg/kg/day以上剂量反应曲线存在平坦。
11 一般描述
ZARXIO(非格司亭-sndz)是一个用重组DNA技术制造的175氨基酸人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
ZARXIO是通过大肠杆菌(E coli)细菌生产在细菌已插入人粒细胞集落刺激因子基因。ZARXIO的分子量18‚800道尔顿。蛋白有一个氨基酸序列与从DNA序列分析预测的天然序列相同，除了为在大肠杆菌内表达的需要加入一个N-末端甲硫氨酸。因为ZARXIO是在大肠杆菌生产，产品是非-糖基化的和因此与从人细胞分离的G-CSF不同。
ZARXIO注射液是一种无菌，清澈，无色至略微淡黄色，无防腐剂液体含非格司亭sndz在一个 比活性1.0 × 108 U/mg(当用细胞有丝分裂法测定)。可得到在单次使用预装注射器内产品。单次使用预装注射器含 either 300 µg/0.5 mL或480 µg/0.8 mL的非格司亭-sndz。对每支单次使用预装注射器的产品组成见下表。
12 临床药理学
12.1 作用机制
集落刺激因子是糖蛋白其作用于造血细胞hematopoietic cells 通过与特异性细胞表面受体结合和刺激增殖，承担的分化，和有些细胞终端功能活化。
内源性G-CSF是由单核细胞，纤维母细胞，和内皮细胞生成的一种谱系特异性细胞集落刺激因子。G-CSF调节骨髓内嗜中性的产生和影响嗜中性祖细胞增殖，分化，和被选定的终端细胞功能(包括增强吞噬能力，启动与呼吸爆发，抗体-依赖杀死，和增加某些细胞表面抗原表达关联的细胞代谢)。G-CSF没有物种特异性和曾显示对除嗜中性谱系外造血细胞类型有最小在体内或体外生成或活性影响。
12.2 药效动力学
在1期研究涉及96例有各种非骨髓恶性病患者，给予非格司亭跨越剂量范围1至70 µg/kg/day导致循环嗜中性计数剂量依赖增高。观察到这个嗜中性计数增加不论非格司亭是静脉(1至70 µg/kg每天2次)，皮下(1至3 µg/kg)给予，或通过连续皮下输注(3至11 µg/kg/day)。随终止非格司亭治疗，大多数情况嗜中性计数在4天内返回基线。在体外分离的嗜中性显示正常吞噬活性(通过酵母多糖刺激的化学发光测定)和趋化(通过在琼脂迁移测定使用N-甲酰基甲硫氨酰亮氨酰基苯丙氨酸[fMLP]作为趋化素)。
在大多数患者接受非格司亭中报道绝对单核细胞计数以剂量依赖方式增加；但是，在分类计数中单核细胞的百分率保持在正常范围。非格司亭的给予后嗜酸性和嗜碱性绝对计数都没有变化和是在正常范围内。曾报道在有些正常受试者和癌症患者非格司亭给予后淋巴细胞计数增加。
临床试验期间得到的白细胞(WBC)分类曾显示移向较早期粒细胞祖细胞(左移)，包括早幼粒细胞和原始粒细胞的出现，通常化疗-诱导最低值后嗜中性恢复期间。此外，曾观察到Dohle小体，增加粒细胞形成颗粒，和多叶性嗜中性，这类变化是短暂的和不伴随临床后遗症，它们也不一定伴随感染。
12.3 药代动力学
非格司亭表现出非线性药代动力学。清除率是依赖于非格司亭浓度和嗜中性计数：G-CSF受体-介导的清除率是被非格司亭的高浓度饱和和通过中性粒细胞减少而减弱。此外，非格司亭通过肾脏被清除[见特殊人群中使用(8.6)]。
皮下给予3.45 µg/kg和11.5 µg/kg的非格司亭导致2至8小时内最高血清浓度分别为4和49 ng/mL。在正常受试者和癌症受试者中静脉给药后，分布容积平均150 mL/kg和消除半衰期为约3.5小时。非格司亭清除率为约0.5至0.7 mL/minute/kg。单次肠道外剂量或每天静脉剂量，跨越一个14-天阶段，导致可比性的半衰期。对静脉给药(231分钟，34.5 µg/kg剂量后)和对皮下给药(210分钟，非格司亭剂量3.45 µg/kg后)半衰期相似。连续24-小时静脉输注20 µg/kg跨越一个11 至20-天阶段产生非格司亭的稳态血清浓度，跨越被研究时间阶段没有药物积蓄的证据。皮下给药后非格司亭的绝对生物利用度为60%至70%。
特殊人群
在有晚期神经母细胞瘤儿童患者中[见特殊人群中使用(8.4)]，在有肾受损受试者，和在有肝受损受试者中研究非格司亭的药代动力学。
儿童患者：在化疗后儿童患者非格司亭的药代动力学与成年接受相同体重-归一化剂量相似，提示在非格司亭的药代动力学产品无年龄-相关差别。
肾受损：在一项研究用健康志愿者，有中度肾受损受试者，和有肾病终末期受试者(每组n=4)，在有肾病终末期受试者中观察到较高血清浓度. 但是，肾受损患者中无需剂量调整。
肝受损：有肝受损受试者和健康受试者(n = 12/组)间非格司亭的药代动力学和药效动力学相似。研究包括10例有肝受损受试者(Child-Pugh类别A)和2例有中度肝受损受试者(Child-Pugh类别B)。因此，在有肝受损患者中无需对ZARXIO调整剂量。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾研究非格司亭的致癌性潜能。在或存在或缺乏药物代谢酶系统中非格司亭未能诱发细菌基因突变。未观察到非格司亭对雄性或雌性大鼠在剂量至500 µg/kg未观察到对生育力影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
非格司亭被给予至猴，犬，仓鼠，大鼠，和小鼠作为非临床毒理学计划的部分，其中包括直至1年时间的研究。
在重复剂量研究，观察到变化被归咎于非格司亭预期的药理学作用(即，白细胞计数剂量依赖增高，循环多叶嗜中性增加，和骨髓中髓：红比例增加)。肝和脾的组织病理学检查揭示正在进行髓外粒细胞造血的证据，和在所有物种中见到剂量-相关脾肿瘤增加。在终止治疗后所有这些变化逆转。
14 临床研究
14.1 有癌症接受骨髓抑制性化疗患者
在一项有小细胞肺癌患者中进行随机化，双盲，安慰剂-对照试验，在有非骨髓恶性病接受骨髓抑制性抗癌药患者确定非格司亭的安全性和疗效，表现减低感染的发生率，如通过发热性中性粒细胞减少(研究1)。
在研究1中，患者接受直至6个疗程的静脉化疗包括在第1天静脉环磷酰胺和多柔比星；和在21天疗程的第1，2，和3 天依托泊苷。被随机化接受非格司亭患者(n=99)在一个剂量230 µg/m2(4至8 µg/kg/day)或安慰剂(n=111)。每天皮下给予研究药物在第4天开始，共最长14天。总共210例患者被对疗效评价和207例对安全性评价。臂间人口统计指标和疾病特征被平衡有中位年龄 |
