剂量临床暴露约1.2至5倍)继发延迟身体发育和器官未成熟。恢复的4周后股骨和胫骨长度持续减低。一般说来，在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理学图形相似，虽然在幼年大鼠中毒性包括在所有剂量水平断牙和在10 mg/kg/day剂量水平时在早期治疗时间-点发生死亡率(主要十二指肠病变贡献)。
8.5 老年人使用
在研究1中261例接受LENVIMA患者中，118(45.2%)为大于或等于65岁和29(11.1%)为大于或等于75岁，这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别。
8.6 肾受损
在轻度或中度肾受损患者建议无剂量调整。在有严重肾受损患者中，推荐剂量是14 mg服用每天一次。没有研究有肾病终末期患者[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.6)，临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
有轻度或中度肝受损患者建议无剂量调整。有严重肝受损患者，推荐剂量是14 mg服用每天一次[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对用LENVIMA过量没有特异性抗毒物。由于高血浆蛋白结合，lenvatinib预计是不能被透析的 [见临床药理学(12.3)]。接受单剂量LENVIMA高达40 mg患者中不良事件与在推荐剂量临床研究中报道相似。
11 一般描述
LENVIMA，一种激酶抑制剂，是lenvatinib的甲基磺酸盐。化学名是 4-[3chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate。分子式是C21H19ClN4O4 • CH4O3S，和甲基磺酸盐的分子量为522.96。Lenvatinib甲磺酸盐的化学结构是：
Lenvatinib甲磺酸盐是一种白色至浅偏红黄色粉末。它略微溶于水和实际上不溶于乙醇(脱水)。Lenvatinib甲磺酸盐的解离常数(pKa值)在25°C时是5.05。分配系数(log P值)是3.30。每粒LENVIMA胶囊含lenvatinib甲磺酸盐等同于4 mg或10 mg的lenvatinib，和以下无活性成分：碳酸钙，甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基纤维素(型H)，和滑石。羟丙甲纤维素胶囊外壳含二氧化钛，氧化铁黄，和氧化铁红。印刷墨汁含虫胶，黑色氧化铁，氢氧化钾，和丙二醇。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib还抑制牵连其他RTKs病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展除了它们的正常细胞功能，包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，KIT，和RET。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项彻底QT研究健康受试者单次32 mg剂量lenvatinib(推荐的每天剂量1.3倍)不延长QT/QTc间期。但是，在研究1中观察到QT延长[见警告和注意事项(5.8)]。
12.3 药代动力学
吸收：口服给予LENVIMA后，达峰时间(Tmax)典型地发生在药后从1至4小时。与食物给予不影响吸收程度，但减慢吸收速率和延迟中位Tmax从2小时至4小时。
有实体瘤患者给予单次和多次剂量LENVIMA每天一次，跨越3.2至32 mg剂量范围，最高lenvatinib血浆浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC)正比例地增加，有中位积蓄指数0.96(20 mg)至1.54(6.4 mg)。
分布：在体外lenvatinib与人血浆蛋白的结合范围从98%至99%(0.3 – 30 μg/mL)。在体外， lenvatinib血-与-血浆浓度比值范围从0.589至0.608(0.1 – 10 μg/mL)。
根据在体外数据，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物但不是有机阴离子转运蛋白(OAT) 1，OAT3，有机阴离子转运多肽(OATP)1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白(OCT) 1，OCT2，或胆盐输出泵(BSEP)的底物。
消除：Cmax后血浆浓度呈双指数地下降。Lenvatinib末端消除半衰期是约28小时。
代谢：CYP3A是lenvatinib的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的lenvatinib主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非-酶学过程。
排泄：单次给予放射性标记lenvatinib至6例有实体瘤患者后十天，在粉和尿中消除放射性分别约64%和25%。
特殊人群：
肾受损
在有轻度(CLcr 60-89 mL/min)，中度(CLcr 30-59 mL/min)，和严重(CLcr <30 mL/min)肾受损受试者中评价单次24 mg剂量后lenvatinib的药代动力学，并与健康受试者比较。未研究肾病终末期受试者。单次24 mg口服剂量的LENVIMA后，对有肾受损受试者与健康受试者比较AUC0-inf相似[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.6)，特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
在有轻度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受损受试者中评价单次10 mg剂量LENVIMA后lenvatinib的药代动力学。在有严重(Child Pugh C)肝受损受试者中评价单次5 mg剂量的药代动力学。与有正常肝功能受试者比较，对受试者有轻度，中度，和严重肝受损lenvatinib剂量-调整的AUC0-inf 分别是119%，107%，和180%[见剂量和给药方法(2.1)，特殊人群中使用(8.7)]。
年龄，性别，和种族的影响
根据一项群体PK分析，年龄，性别，和种族对lenvatinib的表观清除率(Cl/F)无显著影响。
药物相互作用研究
其他药物对Lenvatinib的影响
CYP3A，P-gp，和BCRP抑制剂：在一项专门临床试验中酮康唑[Ketoconazole](400 mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作为单剂量给予) AUC增加15%和Cmax增加19%。
P-gp抑制剂：在一项专门临床试验中利福平[Rifampicin](600 mg作为单剂量)增加lenvatinib(24 mg单剂量)AUC增加31%和Cmax增加33%。
CYP3A和P-gp诱导剂：在一项专门临床试验中利福平(每天给予600 mg共21天)减低lenvatinib(在第15天单次24 mg给予)AUC增加18%。Cmax无变化。
Lenvatinib对其他药物的影响
CYP3A4或CYP2C8底物：Lenvatinib和咪达唑仑[midazolam](一种CYP3A4底物)或瑞格列奈[repaglinide](一种CYP2C8底物)间没有预计的显著药物-药物相互作用风险。
在体外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物：Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP1A2，CYP |
