人在推荐剂量时暴露(AUC)约4和9倍。
曾报道CDK4/6双敲除小鼠由于严重贫血死于胎儿发育晚期(妊娠第14.5天直至出生)。但是，敲除小鼠数据可能不能预测人中效应由于靶点抑制作用程度的差异。
8.2 哺乳
风险总结
在人乳汁中palbociclib的存在，IBRANCE对哺乳儿童的影响，或IBRANCE对乳汁生成的影响没有数据。因为许多药物排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自IBRANCE严重不良反应潜能，忠告哺乳妇女用IBRANCE治疗期间终止哺乳喂养。
8.3 有生殖潜能女性和男性
避孕
女性
忠告有生殖潜能女性在用IBRANCE治疗期间和末次给药后至少两周使用有效避孕。忠告女性如她们成为妊娠，或如用IBRANCE治疗期间怀疑妊娠，联系其卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)]。
不孕不育
男性
根据动物中发现，用IBRANCE治疗男性生育力可能被累及[见癌发生，突变发生，生育力受损(13.1)]。
8.4 儿童使用
未曾研究IBRANCE在儿童患者中安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在研究1中84例接受IBRANCE患者中，37例患者(44%)为≥65岁和8例患者(10%)为 ≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到IBRANCE安全性或有效性总体差别但不能除外有些老年个体敏感性较高。
8.6 肝受损
根据一项群体药代动力学分析包括183例患者，其中40例患者有轻度肝受损(总胆红素 ≤ ULN和AST > ULN，或总胆红素 >1.0至1.5 × ULN和任何AST)，轻度肝受损对palbociclib的暴露没有影响。尚未研究有中度或严重肝受损(总胆红素 >1.5 × ULN和任何AST)患者中palbociclib的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
根据一项群体药代动力学分析包括183例患者，其中73例患者有轻度肾受损(60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min)和29例患者有中度肾受损(30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min)，轻度和中度肾受损对对palbociclib的暴露没有影响。尚未在有严重肾受损患者中研究palbociclib的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对IBRANCE没有已知的抗毒物。IBRANCE过量的治疗应由一般支持措施组成。
11 一般描述
为口服给药IBRANCE胶囊含125 mg，100 mg，或75 mg的palbociclib，一种激酶抑制剂。Palbociclib的分子式是C24H29N7O2。分子量为447.54道尔顿。化学名为6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin-2yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one，和其结构式为：
Palbociclib是一种黄色至橙色粉有pKa为7.4(第二哌嗪氮)和3.9(吡啶氮)。在或低于pH 4，palbociclib行为如同高溶解度化合物。高于pH 4，药物物质溶解度显著减低。
无活性成分：微晶纤维素，一水乳糖，羟基乙酸淀粉钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁，和硬明胶胶囊壳。浅橙色，浅橙色/焦糖和焦糖不透明胶囊壳含明胶，红色氧化钛，黄色氧化铁，和二氧化钛；和印刷油墨含虫胶，二氧化钛，氢氧化铵，丙二醇和二甲基硅油。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Palbociclib是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，palbociclib雌激素受体(ER)-阳性乳癌细胞株通过阻断细胞从细胞周期G1进入S期的进展减低细胞增殖。用palbociclib和抗雌激素的联合处理与单独各个药物处理比较，乳癌细胞株导致视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化的减低导致减低E2F表达和信号和阻止增加生长。在体外用palbociclib和抗雌激素联合处理ER-阳性乳癌细胞株导致增加细胞衰老，在药物去除后持续至6天。体内研究用一种患者-衍生的ER-阳性乳癌异种移植动物模型显示palbociclib和来曲唑组合与各个药物单独比较，增加Rb磷酸化，下游信号和肿瘤生长的抑制作用。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在184例有晚期癌患者中评价palbociclib对QTc间期的影响。在治疗时间表(如，125 mg每天共21连续天后接着7天不用药组成的28天完全疗程)后观察到均数最大稳态palbociclib浓度被检测的QTc 间期中无巨大变化(即，>20 ms)。
12.3 药代动力学
有实体肿瘤患者包括晚期乳癌和在健康受试者中确定palbociclib药代动力学特征。
吸收
在口服给药后一般地在6至12小时间观察到Palbociclib的均数Cmax(达峰浓度，Tmax)。口服125 mg剂量后IBRANCE的均数绝对生物利用度为46%。在给药范围25 mg至225 mg，AUC和Cmax 一般随剂量正比例增加。重复每天一次给药后8天内实现稳态。用重复每天一次给药，palbociclib被积蓄有中位积蓄比值2.4(范围1.5-4.2)。
食物影响：空腹条件下人群Palbociclib吸收和暴露非常低约13%。在这个人群小亚组中食物摄入增加palbociclib暴露，但不改变对其余人群palbociclib暴露至临床相关程度。因此，食物摄入减低palbociclib暴露的受试者间变异性，支持IBRANCE与食物的给予。当在IBRANCE给药前1小时和后2小时给予高脂肪，高热量食物时(约800至1000卡路里有150，250，和500至600卡路里分别来自蛋白，碳水化物和脂肪)，与IBRANCE在过夜空腹条件给予比较，palbociclib的人群平均AUCinf和Cmax分别增加21%和38%，12%和27%，当给予低脂肪，低热量食物(约400至500卡有120，250，和28至35 卡分别来自蛋白，碳水化合物和脂肪)，和分别13%和24%，当中度脂肪，标准热量食物(约500 to 700卡有75至105，250至350和175至245卡分别来自蛋白，碳水化合物和脂肪)。
分布
在体外palbociclib与人血浆蛋白的结合是约85%，跨越浓度范围500 ng/mL至5000 ng/mL无浓度依赖性。几何均数表观分布容积(Vz/F)为2583 L(26% CV)。
代谢
在体外和在体内研究表明palbociclib在人中进行肝代谢。人口服单次给予125 mg剂量[14C]palbociclib后，对palbociclib主要代谢途径涉及氧化和而磺化，与乙酰化和葡萄糖醛酸化贡献作为次要途径。Palbociclib是在血浆中主要循环-衍生实体(23%)。主要循环代谢物是palbociclib的葡萄糖醛酸结合物，虽然在排泄物中它仅代表1.5%的给与剂量。Palbociclib被广泛地代谢，未变化药物分别占粪和尿中放射性的2.3%和6.9%。在粪中，palbociclib氨基磺酸结合物是主要药物相关化合物 |
