细胞染色体畸变和体内小鼠微核试验Ombitasvir及其主要人代谢物(M29，M36)没有遗传毒性。
Paritaprevir，利托那韦
在6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(300/30 mg每kg每天)Paritaprevir，利托那韦没有致癌性。相似地，在一项2年大鼠研究直至最高测试剂量(300/30 mg每kg每天)，导致paritaprevir暴露约9-倍高于人在150 mg时暴露paritaprevir，利托那韦没有致癌性。
Paritaprevir在一项用人淋巴细胞体外染色体畸变试验是阳性。Paritaprevir在一项细菌突变试验是阴性，和在两项体内(大鼠骨髓微核和大鼠肝Comet试验)。
Dasabuvir
Dasabuvir在一项6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(2000 mg每kg每天)没有致癌性。.
正在大鼠中进行dasabuvir致癌性研究。
Dasabuvir在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色体畸变和体内大鼠微核试验没有遗传毒性。
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予，对癌发生，和突变发生信息参考对利巴韦林处方资料。
生育力受损
Ombitasvir
在小鼠至最高剂量200 mg每kg每天评价Ombitasvir对胚胎-胎儿生存能力或对生育力没有影响。在这个剂量Ombitasvir暴露是人在推荐临床剂量暴露约25-倍。
Paritaprevir，利托那韦
当在大鼠至最高剂量300/30 mg每kg每天评价时，Paritaprevir，利托那韦胚胎-胎儿生存能力或对生育力没有影响。在这个剂量Paritaprevir暴露是人在推荐临床剂量暴露约2-至5-倍。
Dasabuvir
Dasabuvir对胚胎-胎儿生存能力或对生育力没有影响当评价在大鼠至最高剂量800 mg每kg每天。在这个剂量Dasabuvir暴露是人在推荐临床剂量暴露约33-倍。
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予，参考处方资料对利巴韦林对生育力受损信息。
14 临床研究
14.1 临床试验的描述
在6项随机化，多中心临床试验，在2,308例有基因1型(GT1)慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染受试者中评价VIEKIRA PAK的疗效和安全性，包括一项专有肝硬变与轻度肝受损(Child-Pugh A)受试者试验，如表9总结。
●在SAPPHIRE-I和-II中，受试者无肝硬变被随机化至VIEKIRA PAK与利巴韦林联用共12周或至安慰剂。在安慰剂臂受试者接受安慰剂共12周，在其后他们接受开放VIEKIRA PAK与RBV联用共12周[见临床研究(14.2)]。
●在PEARL-II，-III和-IV中，受试者无肝硬变被随机化接受VIEKIRA PAK有或无RBV共12周治疗。[见临床研究(14.2)].
●在开放TURQUOISE-II试验中，有代偿肝硬变(Child-Pugh A)或未治疗过或聚乙二醇化干扰素/RBV(pegIFN/RBV)治疗-过受试者被随机化接受VIEKIRA PAK与RBV联用共治疗或12或24周。以前用一个包括VIEKIRA PAK或其他直接抗病毒药治疗方案治疗失败受试者被排除[见临床研究(14.3)]。
在这些6项床试验中，ombitasvir，paritaprevir，利托那韦剂量为25/150/100 mg每天1次和dasabuvir剂量为250 mg每天2次。Doses of drugs in VIEKIRA PAK中药物的剂量不调整。对接受RBV受试者，对体重低于75 kg受试者RBV剂量为1000 mg每天或对体重大于或等于75 kg受试者每天1200 mg。按照说明书进行RBV剂量调整。
在以下两项研究也评价VIEKIRA PAK与RBV：
●HCV GT1-被感染肝移植接受者(CORAL-I)[见临床研究(14.4)]。
●有HCV GT1与HIV-1共-被感染受试者(TURQUOISE-I)[见临床研究(14.5)]。
在所有8项临床研究中，持续病毒学反应被定义为治疗结束后12周HCV RNA低于定量下限(
14.2 在有慢性HCV基因1型a和1b感染无肝硬变成年中临床试验结果
受试者有慢性HCV GT1a感染无肝硬变
在SAPPHIRE-I和-II和在PEARL-IV中有HCV GT1a感染无肝硬变受试者用VIEKIRA PAK与RBV治疗共12周[见临床研究(14.1)]有一个中位年龄53岁(范围：18至70)；63%受试者为男性；90%为白种人；7%为黑种人/非洲美国人；8%为西班牙/拉丁美洲裔；19%有身体质量指数至少30 kg每m2；55%患者在美国地点被纳入；72%有IL28B非-CC基因型；85%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU每mL。
表10展示在 SAPPHIRE-I，PEARL-IV和SAPPHIRE-II中对HCV GT1a未治疗过和治疗-过受试者用VIEKIRA PAK与RBV治疗共12周治疗结局。
在PEARL-IV中未治疗过，HCV GT1a-被感染无肝硬变受试者用VIEKIRA PAK治疗与RBV联用共12周比单独用VIEKIRA PAK治疗受试者有显著较高SVR12率(分别97%和90%；差别+7% 有95%可信区间，+1%至+12%)。在有GT1a感染治疗-过受试者未曾研究VIEKIRA PAK。
在SAPPHIRE-I和SAPPHIRE-II，治疗期间无安慰剂受试者实现一个HCV RNA <25 IU/mL。
有慢性HCV GT1b感染无肝硬变受试者
在PEARL-II和-III中有HCV GT1b感染无肝硬变受试者被用VIEKIRA PAK有或无RBV治疗共 12周[见临床研究(14.1)]。受试者有中位年龄52岁(范围：22至70)；47%受试者为男性；93%为白种人；5%为黑种人/非洲美国人；2%是西班牙或拉丁美洲裔；21%有身体质量指数至少30 kg 每m2；21%患者是在美国地点收治；83%有IL28B非-CC基因型；77%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU每mL。
在PEARL-II对HCV GT1b-被感染受试者无肝硬变用VIEKIRA PAK无RBV治疗共12周的SVR 率：(治疗-过无反应者，n=32；部分反应者，n=26；复发者，n=33)和PEARL-III(未治疗过，n=209)为100%.
14.3 在有慢性HCV基因1型a和1b感染和代偿肝硬变成年临床试验结果
TURQUOISE-II是一项开放试验纳入380例HCV GT1a和1b-被感染肝硬变和轻度肝受损(Child-Pugh A)是或未治疗过或用以前治疗用pegIFN/RBV没有实现SVR受试者。受试者被随机化接受VIEKIRA PAK与RBV联用共或12或24周治疗。
被治疗受试者有一个中位年龄58岁(范围：21至71)；70%受试者为男性；95%为白种人；3%为黑种人/非洲美国人；12%为西班牙/拉丁美洲裔；28%有身体质量指数至少30 kg每m2；43%患者在每个地点被纳入；82%有IL28B非-CC基因型；86%有基线HCV RNA水平至少 |
