5A，NS3，或NS5B中氨基酸取代是在基因1型a或1b复制子中表型上特征。
对ombitasvir，在HCV基因1型a复制子单个NS5A取代M28T/V，Q30E/R，L31V，H58D，和Y93C/H/L/N减低ombitasvir抗病毒活性58-至67,000-倍。在基因1型b复制子，单个NS5A取代 L28T，L31F/V，和Y93H减低ombitasvir抗病毒活性8-至661-倍。一般说来，在HCV基因1型a或1b复制子ombitasvir耐药关联取代的组合进一步减低ombitasvir抗病毒活性。
对paritaprevir，在HCV基因1型a复制子单个NS3取代F43L，R155G/K/S，A156T，和D168A/E/F/H/N/V/Y减低paritaprevir抗病毒活性7-至219-倍。在一个基因1型a复制子中一个NS3 Q80K取代减低paritaprevir抗病毒活性3-倍。V36M，Y56H，或E357K与R155K或D168取代的组合减低paritaprevir的活性通过一个相加2-至7-倍相对于在基因1型a复制子单个R155K或D168取代。在基因1型b复制子单个NS3取代A156T和D168A/H/V减低paritaprevir抗病毒活性7-至159-倍。Y56H与D168取代的组合通过一个相加16-至26-倍减低paritaprevir活性相对于在基因1型b复制子单个D168 取代。
对dasabuvir，在HCV基因1型a复制子单个NS5B 取代 C316Y，M414I/T，E446K/Q，Y448C/H，A553T，G554S，S556G/R，和Y561H减低dasabuvir抗病毒活性8-至1,472-倍。在基因1型b复制子，单个NS5B取代C316H/N/Y，S368T，N411S，M414I/T，Y448C/H，A553V，S556G和D559G减低dasabuvir抗病毒活性5-至1,569-倍。
在临床研究中
在2b期和3期临床试验中，用方案含ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir有或无利巴韦林(共12或24周)治疗受试者的一项合并分析，对64例经历病毒学失败受试者(20例有用-治疗病毒学失败，44例有治疗后复发)进行耐药性分析。在表8中显示在这些受试者中这个病毒人群中观察到的治疗-出现取代。在所有三个HCV药物靶点检测到治疗-出现取代，在HCV基因1型a被感染受试者30/57(53%)，和HCV基因1型b被感染受试者1/6(17%)。
耐药关联取代的持久性
在HCV基因1型a-被感染受试者在2期试验中分别评估ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir在NS5A，NS3，和 NS5B中治疗-出现氨基酸取代的持久性，其病毒在药物靶点中有至少1个治疗-出现耐药性-关联取代，和有可得到数据至治疗后至少24周。进行人群和克隆核苷酸序列分析(分析灵敏度约5-10%)检测有治疗-出现取代病毒人群的持久性。
对ombitasvir，在NS5A有1种或更多耐药性-关联治疗-出现取代病毒人群持续在可检测到水平直至至少治疗后24周在24/24(100%)受试者，和至治疗后48周在18/18(100%)受试者有可得到数据。
对paritaprevir，在NS3中有1种或更多治疗-出现取代病毒人群持续在可检测到水平至至少治疗后24周在17/29(59%)受试者，和至治疗后48周在5/22(23%)受试者有可得到的数据。耐药性-关联变异体R155K保持可检测到在5/8(63%)受试者至治疗后24周，和在1/5(20%)受试者至治疗后48周。耐药性-关联D168取代保持可检测到在6/22(27%)受试者至治疗后24周，而至治疗后48周再也检测不到。
对dasabuvir，有在NS5B中有1种或更多治疗-出现取代病毒人群持续在可检测到水平至至少治疗后24周在11/16(69%)受试者，和至治疗后48周在8/15(53%)受试者有可得到的数据。治疗-出现S556G持续至治疗后48周在6/9(67%)受试者。
在临床试验中对有HCV基因1型b感染受试者由于病毒学失败率低于1%，在这个基因型中不可能确定治疗-出现取代持久性趋势。
病毒含一种耐药性-关联取代检测的缺乏不表明耐药病毒是不再存在临床上显著水平。不知道含VIEKIRA PAK-耐药性-关联取代病毒出现或持久长期临床影响。
基线HCV多态性对治疗反应的影响
进行ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir有或无利巴韦林受试者在3期临床试验的合并分析探索基线HCV NS5A，NS3，或NS5B耐药性-关联多态性和治疗结局间关联。基线样品来自经受病毒学失败的HCV 基因1型a被感染受试者(n=47)，以及样品来自人口统计指标匹配的实现SVR受试者亚组(n=94)，被分析比较在这些两个人群耐药性-关联多态性频数。在这个分析中约38%受试者检测到NS3 Q80K多态性和病毒学失败受试者与SVR-实现受试者比较富集约2-倍。在这个分析中约22%受试者检测到在NS5A中Ombitasvir耐药性-关联多态性(来自所有耐药性-关联氨基酸位置合并数据)和相似地在病毒学失败受试者中富集约2-倍。在这项分析中约5%受试者检测到Dasabuvir在NS5B耐药性-关联多态性和在病毒学失败受试者没有富集。
与3期子组分析相反，在一项2b期试验接受ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir有或无利巴韦林(共12或24周)的一项分析中在非肝硬化HCV基因1型a-被感染受试者未见NS3或NS5A多态性和治疗结局的关联(n=174对NS3和n=183对NS5A)。
根据在临床试验中观察到低病毒学失败率当VIEKIRA PAK被使用作为推荐对HCV基因1型a和1b感染患者，基线HCV多态性预计对实现SVR的可能性没有实质上影响。
交叉耐药性
NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，和非-核苷NS5B-棕榈抑制剂按类别之中预计交叉耐药性。Dasabuvir保留对HCV复制子含一个单一NS5B S282T取代，它是关联与对核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂的完全活性。在VIEKIRA PAK的临床试验，没有受试者经受病毒学失败有治疗-出现取代潜在地伴随核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药。
尚未研究以前ombitasvir，paritaprevir，或dasabuvir治疗过对其他NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，或NS5B抑制剂疗效的影响。相似地，尚未研究以前治疗用另一种NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，或NS5B抑制剂曾失败受试者中VIEKIRA PAK的疗效。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
Ombitasvir
在一项6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(150 mg每kg每day)Ombitasvir不致癌。
正在大鼠中进行ombitasvir的致癌性研究。
在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用外周血淋巴 |
