day奥拉帕尼。一个剂量0.5 mg/kg/day(有母体全身暴露推荐剂量人暴露(AUC0-24h)的约0.3%)致胚胎-胎儿毒性包括植入后丢失增加和眼重大畸形(无眼，小眼球)，脊椎/肋骨(额外肋骨或骨化中心；融合或缺乏神经弓，肋骨，和胸骨)，颅骨(融合的外枕)和横隔(疝)。另外异常或变异体包括不完全或缺乏骨化(脊椎/胸骨，肋骨，肢体)和在脊椎/胸骨，骨盆带，肺，胸腺，肝，输尿管和脐带动脉中其他发现。在剂量0.05 mg/kg/day 奥拉帕尼观察到低发生率的眼，肋骨和输尿管中上述某些发现。
8.3 哺乳母亲
不知道奥拉帕尼是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿对严重不良反应来自奥拉帕尼潜能，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定Lynparza 的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在Lynparza的临床研究纳入735例有晚期实体肿瘤患者[其中多数(69%)有卵巢癌]接受Lynparza 400 mg每天2次作为单药治疗，148例(20%)患者是年龄 ≥65岁。不管除了CTCAE ≥3的不良反应被报道年龄≥65岁患者(53.4%)比<65 岁患者(43.4%)更频，没有个别不良事件或全身器官类型解释观察到差别，安全性图形相似。
8.6 生殖潜能的女性
当给予至一例妊娠妇女Lynparza可致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性患者当用Lynparza避免妊娠。如正在考虑避孕方法，用Lynparza治疗期间和对Lynparza末次剂量后至少1个月使用高效避孕避孕。指导患者如她们成为妊娠，或如用Lynparza时如怀疑妊娠联系其卫生保健提供者。
8.7 肝受损
尚未研究肝受损对暴露于Lynparza的影响。Lynparza临床试验排除有胆红素 >1.5 × ULN和AST/ALT ≥2.5 × ULN(肝转移的存在中≥5 × ULN)患者。没有有基线肝受损(血清胆红素 >1.5 × ULN) 患者数据[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
根据初步数据，有轻度肾受损患者(CLcr = 50-80 mL/min)与有正常肾功能患者(CLcr >80 mL/min)比较观察到均数暴露(AUC) 增加1.5倍。有CLcr 50至80 mL/min患者对开始剂量无需剂量调整，但患者应被密切监视毒性。没有有中度或严重肾受损(CLcr <50 mL/min)患者或用透析患者的数据[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在Lynparza过量事件中没有特异性治疗，和未确定过量的症状。在过量事件中，医生应遵循一般支持性措施和应对症地治疗。
11 一般描述
奥拉帕尼是一种哺乳动物聚腺苷5’-二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制剂。
化学名是4-[(3-{[4-(cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1(2H)one和有以下化学结构：
对Lynparza经验分子式为C24H23FN4O3和相对分子质量为434.46。
奥拉帕尼是一种晶体固体，是非-手性和显示pH-无关低溶解度跨越生理学pH范围约0.1 mg/mL。
可以得到Lynparza在50 mg为口服给予胶囊。每粒胶囊含奥拉帕尼作为活性成分和以下无活性成分：
●胶囊内容：月桂酰聚氧甘油酯
●胶囊壳：羟丙甲纤维素，二氧化钛，结冷胶，醋酸钾
●胶囊打印墨汁：虫胶，氧化正亚铁
12 临床药理学
12.1 作用机制
Lynparza是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶抑制剂，包括 PARP1，PARP2，和PARP3。 PARP酶是涉及正常细胞动态平衡，例如DNA转录，细胞周期调节，和DNA修复。奥拉帕尼在体外曾被显示抑制选择肿瘤细胞株生长和在人类的小鼠异种移植人癌模型减低肿瘤生长作为单药治疗或基于铂化疗后两方面。注意到用奥拉帕尼治疗后在细胞株中和有BRCA 缺陷的小鼠肿瘤模型增加细胞毒性和抗-肿瘤活性。体外研究已显示奥拉帕尼-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和PARP-DNA复合物形成增加，导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡。
12.3 药代动力学
吸收
奥拉帕尼通过胶囊制剂的口服给予后，迅速被吸收有峰血浆浓度典型地在给药后1至3小时间实现。用多次给药无明显积蓄(积蓄比值1.4 – 1.5对每天2次给药)，3至4天内实现稳态暴露。
有限数据提示在跨越剂量范围100至400 mg，奥拉帕尼的全身暴露(AUC)的增加低于正比例但跨越试验PK数据是变异的。
与一种高脂肪餐共同给药显示吸收速率(Tmax延迟2小时)，但不显著改变奥拉帕尼吸收的程度(均数AUC 增加约20%)。
分布
单次400 mg剂量奥拉帕尼后奥拉帕尼在稳态时有一个均数(±标准差)表观分布容积167 ± 196 L。在血浆浓度实现在400 mg每天2次给药后奥拉帕尼的体外蛋白结合是约82%。
代谢
在体外，CYP3A4被显示是主要负责奥拉帕尼代谢的酶。
口服给予14C-奥拉帕尼至女性患者后，未变化奥拉帕尼占血浆中循环放射性的多数(70%)。它被广泛地代谢在尿和粪中未变化药物放射性分别占15%和6%。代谢多数归咎于氧化反应与产生一些组分进行随后葡萄糖醛酸或硫酸结合。
排泄
单次400 mg剂量奥拉帕尼后观察到一个均数(±标准差)末端血浆半衰期11.9 ± 4.8小时和表观血浆清除率8.6 ± 7.1L/h。
单次剂量14C-奥拉帕尼后，在7天收集期间86%给予的放射性被回收，44%通过尿和42%通过粪。物料的多数作为代谢物被排泄。
根据来自专门致力肾受损试验初步数据，当奥拉帕尼被给予有轻度肾受损患者(CLcr = 50-80 mL/min; N=14)与有正常肾功能患者比较(CLcr >80 mL/min; N=8) 奥拉帕尼的均数AUC和Cmax分别增加1.5和1.2-倍。在有CLcr < 50 mL/min患者或在用透析患者没有数据。
药物相互作用
在体外，奥拉帕尼是CYP3A4的一个抑制剂和在临床上实现的更高浓度是CYP2B6一种诱导剂。奥拉帕尼对其他CYP同工酶产生很小无抑制作用。体外研究曾显示奥拉帕尼是CYP3A4的底物。
根据来自一项药物-相互作用试验数据(N=57)，当奥拉帕尼是与伊曲康唑，一种强CYP3A抑制剂联合给予时，奥拉帕尼的AUC和Cmax分别增加2.7-和1.4-倍。用基于生理学药代动力学 (PBPK)模型模拟提示一个中度CYP3A抑制剂(氟康唑)可增加奥拉帕尼的AUC和Cmax分别2-和1.1-倍。
根据来自一项药物-相互作用试验数据(N=22)，当奥拉帕尼与利福平，一种强CYP3A 诱导剂联用给予时奥拉帕尼的AUC和Cmax减低分别87%和71%。用PBPK模型模拟提示一种中度CYP |
