050倍の曝露によりラット胎児の体重減少と骨化遅延が報告されている。また、妊娠及び授乳期ラットに、ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約624倍の曝露により、分娩の遅延又は阻害、出生児の死亡率増加が認められている］
2.
授乳中の婦人には、授乳を中止させること。［動物実験（ラット）において、乳汁中移行が報告されている］
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［国内における使用経験がない］
過量投与
症状・徴候
本剤の過量投与により、血圧低下、洞性頻脈、嘔吐が報告されている。
処置
特異的な解毒剤はない。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
適用上の注意
薬剤交付時
PTP包装の薬剤は、PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている］
その他の注意
ラットを用いた2年間のがん原性試験で、30mg/kg/日（ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約223倍）の投与を受けた雌で子宮腺癌の発生率増加がみられた。3mg/kg/日以上（ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約14倍以上）の投与を受けた雄及び、10mg/kg/日以上（ヒトにおける1mg、1日2回投与後のAUC曝露量の約24倍以上）の投与を受けた雌で、副腎髄質褐色細胞腫の発生率増加がみられた。
アナグレリドの遺伝毒性試験では、変異原性又は染色体異常誘発性の作用は認められなかった。
薬物動態
1. 吸収／血漿中濃度
(1) 健康被験者への単回経口投与2）, 3）
健康被験者に本剤を絶食下で単回経口投与した際のアナグレリドの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。投与後、アナグレリドは血漿中から速やかに消失した。0.5mgから2mgの用量範囲で、アナグレリドのCmax及びAUC0-∞は用量比例性を示した。
（表1参照）
また、外国人健康被験者を対象としたマスバランス試験の結果から、本剤経口投与後、少なくとも70％が消化管から吸収されることが示された。
(2) 本態性血小板血症患者への反復経口投与4）
本態性血小板血症患者に本剤0.5mg/日で1日1回反復経口投与した際のアナグレリドの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。アナグレリドの薬物動態パラメータは投与1日目と投与7日目との間で同様であった。
（表2参照）
(3) 日本人及び外国人における薬物動態4）, 5）, 6）
本態性血小板血症患者に本剤を投与した際のアナグレリドの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。なお、国内外の臨床試験では異なる用量が投与されていたことから、用量1mgで標準化したCmax及びAUC0-tを用いて検討した。その結果、外国人と比較して、日本人患者において、アナグレリドのCmax及びAUC0-tはそれぞれ50％及び46％高値を示し、また、アナグレリドの活性代謝物3-ヒドロキシアナグレリドのCmax及びAUC0-tはそれぞれ34％及び23％高値を示した。
（表3参照）
(4) 吸収に対する食物の影響2）, 7）
健康被験者に本剤0.5mgを単回経口投与した際、絶食下投与と比較して、本剤のtmaxは食後投与で2倍以上に延長し、本剤の吸収の遅延が認められた。また、絶食下投与と比較して、本剤のCmax及びAUC0-∞は食後投与でそれぞれ44及び20％低下した。本剤のt1/2に対する食事摂取の影響は認められなかった。
2. 分布8）, 9）
In vitroにおけるアナグレリド（5～1,000ng/mL）及び活性代謝物である3-ヒドロキシアナグレリド（5～100ng/mL）のヒト血漿蛋白結合率はそれぞれ88.8～90.5％及び88.1～91.3％であった。
3. 代謝（海外データ）10）
アナグレリドは主にCYP1A1及びCYP1A2により代謝され、活性代謝物3-ヒドロキシアナグレリドとなり、この活性代謝物が続いてCYP1A1及びCYP1A2により代謝され、不活性代謝物RL603となる。
4. 排泄（海外データ）11）
投与用量の1％未満が尿からアナグレリドとして回収され、投与用量の約3％及び16～20％がそれぞれ、3-ヒドロキシアナグレリド及びRL603として回収される。
5. 肝機能障害患者での血漿中濃度（海外データ）12）
中等度の肝機能障害（Child Pugh分類B）のある被験者に、本剤1mgを単回経口投与した際のアナグレリドのCmax及びAUC（幾何平均）は、健康被験者と比較して、それぞれ2.6及び6.06倍に上昇した。また、中等度の肝機能障害のある被験者では、健康被験者と比較して3-ヒドロキシアナグレリドのCmaxは25％低値を示したが、AUCは77％高値を示した。
6. 腎機能障害患者での血漿中濃度（海外データ）11）
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：30mL/分未満）のある被験者に、本剤1mgを単回経口投与した際のアナグレリドの薬物動態パラメータは健康成人と同程度であった。また、重度の腎機能障害のある被験者では、3-ヒドロキシアナグレリドのCmaxは健康被験者と同程度であったが、3-ヒドロキシアナグレリドのAUCは57％高値を示した。
7. 相互作用（海外データ）13）, 14）
健康被験者を対象とした薬物相互作用試験において、アスピリン、ジゴキシン及びワルファリンナトリウムのいずれもアナグレリドの薬物動態に影響を及ぼさないことが示された。同様に、アナグレリドはアスピリン、ジゴキシン又はワルファリンナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさないことが示された。
8. 心拍数及びQTc間隔への影響（海外データ）15）
健康被験者に本剤0.5mg又は2.5mgを単回経口投与したときのプラセボ補正したQTcF（Fridericia 補正法）間隔変化の最大平均値（90％信頼区間上限値）は、0.5mg群の投与2時間後で5.0（8.0）msec、2.5mg群の投与1時間後で10.0（12.7）msecであった。なお、2.5mg群の41.7％（25/60例）で脈拍数が100回/分以上を示した。
表1
|
用量 |
N |
Cmax
（ng/mL） |
AUC0-∞
（ng・h/mL） |
tmax
（h） |
t1/2
（h） |
|
0.5 |
