4. 代謝
フィンゴリモドの主要代謝経路は、薬理学的に活性を有するフィンゴリモドリン酸化体（S）-エナンチオマーへの可逆的なリン酸化、主にCYP4F2を介する酸化的代謝及びその後の脂肪酸β酸化様の分解、及び非極性セラミド類似体の生成であった。

5. 排泄
健康成人男子（4例）に14C標識したフィンゴリモド4.47mgを単回経口投与したとき、投与量の約81％が不活性代謝物として尿中に排泄され、未変化体及びリン酸化体は尿中には排泄されなかった。糞中には投与放射能量の約11％が排泄され、未変化体及びリン酸化体はそれぞれ投与量の2.4％及び1.7％であった。単回投与後34日間の回収率は投与量の89％であった。6）（外国人のデータ）

6. 腎機能障害患者における薬物動態
重度（Ccr 30mL/min未満）の腎機能障害者（9例）にフィンゴリモド1.25mgを単回経口投与したとき、健康成人に比べて、未変化体のCmax及びAUCがそれぞれ32％及び43％増加し、リン酸化体のCmax及びAUCがそれぞれ25％及び14％増加した。未変化体及びリン酸化体とも、消失半減期に変化はみられなかった。なお、不活性代謝物M2（カルボン酸代謝物）のCmaxは3倍以上、不活性代謝物M3（カルボン酸代謝物）のCmax及びAUCはそれぞれ8倍及び14倍に増加した。7）（外国人のデータ）

7. 肝機能障害患者における薬物動態
軽度（Child-Pugh分類クラスA）、中等度（Child-Pugh分類クラスB）及び重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害者（22例）にフィンゴリモド（1又は5mg）を単回経口投与したとき、健康成人に比べて、未変化体のCmaxに変化はみられなかったが、AUCがそれぞれ12％、44％及び103％増加した。軽度の肝機能障害者では消失半減期に変化はみられなかったが、中等度及び重度の肝機能障害者では消失半減期がそれぞれ49％及び50％延長した。リン酸化体は重度の肝機能障害者においてのみ測定し、健康成人に比べてCmax及びAUCがそれぞれ22％及び29％減少した。8,9）（外国人のデータ）

8. 薬物相互作用

(1) ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）
健康成人（22例）にケトコナゾール200mgを1日2回9日間反復経口投与し、4日目にフィンゴリモド5mgを単回経口投与したとき、未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ約1.2倍及び約1.7倍に増加した。リン酸化体のCmaxはケトコナゾールの影響を受けなかったが、AUCは約1.7倍に増加した。ケトコナゾールの血漿中トラフ濃度に影響は認められなかった。10）（外国人のデータ）

(2) シクロスポリン
乾癬患者（12例）にシクロスポリン200mgを1日2回8日間反復経口投与し、5日目にフィンゴリモド1mgを単回経口投与したとき、未変化体のCmax及びAUCに影響は認められなかった。また、シクロスポリンのCmax及びAUCに影響は認められなかった。11）（外国人のデータ）

(3) 経口避妊薬
健康成人女性（31例）に経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μgの配合剤）を1日1回28日間反復経口投与し、15日目から28日目までフィンゴリモド0.5mgを反復経口投与したとき、エチニルエストラジオールのCmax及びAUCに影響は認められなかった。レボノルゲストレルのCmax及びAUCは、フィンゴリモドの併用によりそれぞれ1.1倍及び1.2倍に増加した。また、未変化体及びリン酸化体のCmax及びAUCに影響は認められなかった。12）（外国人のデータ）

(4) アトロピン
健康成人（22例）にアトロピン（初回に0.25mgを静脈内投与し、心拍数110～120bpm又は総投与量2mgに達するまで0.25mgを追加投与）とフィンゴリモド5mgを併用投与したとき、未変化体及びリン酸化体のCmax及びAUCに影響は認められなかった。13）（外国人のデータ）

(5) イソプロテレノール
健康成人（14例）にイソプロテレノール（1μg/mLのイソプロテレノール溶液を心拍数110±10bpm又は最大注入速度5μg/minに達するまで静脈内投与［最大投与量100μg］）とフィンゴリモド5mgを併用投与したとき、未変化体及びリン酸化体のCmax及びAUCに影響は認められなかった。14）（外国人のデータ）

(6) アテノロール
健康成人（12例）にアテノロール50mgを1日1回5日間反復経口投与し、5日目にフィンゴリモド5mgを単回経口投与したとき、未変化体及びリン酸化体のCmax及びAUCに影響は認められなかった。また、アテノロールのCmax及びAUCに影響は認められなかった。15）（外国人のデータ）

(7) ジルチアゼム
健康成人（13例）にジルチアゼム240mgを1日1回5日間反復経口投与し、5日目にフィンゴリモド5mgを単回経口投与したとき、未変化体及びリン酸化体のCmax及びAUCに影響は認められなかった。また、ジルチアゼムのCmax及びAUCに影響は認められなかった。15）（外国人のデータ）

(8) ＊＊カルバマゼピン
健康成人（23例）にカルバマゼピン100～600mgを漸増投与で1日2回49日間反復経口投与し、定常状態に達した35日目にフィンゴリモド2mgを単回経口投与したとき、未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ18％及び40％減少した。リン酸化体のCmax及びAUCはそれぞれ18％及び38％減少した。16）（外国人のデータ）

9. QT間隔に対する作用
健康成人（113例）にフィンゴリモド1.25mg及び2.5mgを1日1回7日間用量漸増法で反復経口投与したとき、QTcFは延長し、90％信頼区間の上限は14msec以下であった。17）（外国人のデータ）

フィンゴリモド1.25、2.5mgを反復投与又はモキシフロキサシン400mgを単回投与したときのQTcF延長時間

薬剤：フィンゴリモド1.25mg
QTcF延長時間（msec）＃1（プラセボとの差［90％又は96％信頼区間＃2］）：10.64［7.46、13.83］

薬剤：フィンゴリモド2.5mg
QTcF延長時間（msec）＃1（プラセボとの差［90％又は96％信頼区間＃2］）：10.65［7.41、13.88］

薬剤：モキシフロキサシン400mg
QTcF延長時間（msec）＃1（プラセボとの差［90％又は96％信頼区間＃2］）：10.61［5.94、15.28］

＃1　12誘導心電図は投与7日目の投与後（プラセボ群及びフィンゴリモド投与群は0、1.5、3、6、8及び12時間、モキシフロキサシン投与群は1.5、3及び6時間）に測定した。

＃2　フ