その他の注意

1.
本剤との関連性は明らかではないが、初回投与後6時間は異常を認めず、投与24時間以内に心停止又は原因不明の死亡に至った海外症例が報告されている。

2.
ラットを用いた26週間反復投与毒性試験で0.3mg/kg/日以上、サルを用いた52週間反復投与毒性試験で1mg/kg/日以上の用量で気管支・肺接合部の平滑筋肥大が認められた。また、イヌを用いた26週間反復投与毒性試験で1mg/kg/日以上の用量で心臓の血管病変（動脈壁肥厚及び線維化）が認められた。これらの所見に関して、臨床用量での安全域は確保されていない。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与
健康成人（19例）にフィンゴリモド1.25、2.5、5mgを単回経口投与したとき、投与16時間後（中央値）に最高血中薬物濃度（Cmax）に到達し、消失半減期は5.8～7.6日間であった。1）
 
フィンゴリモド1.25、2.5、5mgを単回経口投与したときの未変化体の血中濃度推移（平均値+標準偏差）
フィンゴリモド1.25、2.5、5mgを単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ：1.25mg　N=6
Tmax（h）：16（16～36）※
Cmax（ng/mL）：1.1±0.2
AUClast（ng・h/mL）：168±27
T1/2（days）：5.9±2.4

薬物動態パラメータ：2.5mg　N=7
Tmax（h）：16（16～36）※
Cmax（ng/mL）：1.9±0.3
AUClast（ng・h/mL）：353±87
T1/2（days）：5.8±1.5

薬物動態パラメータ：5mg　N=6
Tmax（h）：16（12～36）※
Cmax（ng/mL）：3.5±1.2
AUClast（ng・h/mL）：823±292
T1/2（days）：7.6±3.4

平均値±標準偏差、※中央値（最小値～最大値）

(2) 反復投与
健康成人（6例）にフィンゴリモド5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの、未変化体及び活性本体であるリン酸化体の投与1日目及び7日目の薬物動態パラメータは下記のとおりであった。未変化体の消失半減期は7.9日間であり、単回投与と同様であった。1）

フィンゴリモド5mgを7日間反復経口投与したときの未変化体及びリン酸化体の薬物動態パラメータ

投与1日目：Tmax（h）
未変化体：14（6～16）※
リン酸化体：14（6～16）※

投与1日目：Cmax（ng/mL）
未変化体：3.1±0.8
リン酸化体：3.7±1.1

投与1日目：AUCtau（ng・h/mL）
未変化体：54±12
リン酸化体：52±14

投与7日目：Tmax（h）
未変化体：12（6～16）※
リン酸化体：9（6～16）※

投与7日目：Cmax（ng/mL）
未変化体：18.2±4.8
リン酸化体：11.3±3.5

投与7日目：AUCtau（ng・h/mL）
未変化体：382±106
リン酸化体：236±76

投与7日目：T1/2（days）
未変化体：7.9±2.0
リン酸化体：6.0±2.4

平均値±標準偏差、※中央値（最小値～最大値）

多発性硬化症患者（108例）にフィンゴリモド0.5又は1.25mgを1日1回6ヵ月間反復経口投与したとき、薬物濃度はいずれも投与2ヵ月後までに定常状態に到達し、定常状態における未変化体及びリン酸化体の血中濃度は下記のとおりであった。2）

フィンゴリモド0.5又は1.25mgを6ヵ月間反復経口投与したときの未変化体及びリン酸化体の血中濃度

評価時期：15日後
未変化体
0.5mg群：2.64±1.01（54）
1.25mg群：6.76±2.59（54）
リン酸化体
0.5mg群：1.37±0.61（54）
1.25mg群：3.60±1.54（54）

評価時期：1ヵ月後
未変化体
0.5mg群：3.15±1.30（54）
1.25mg群：8.01±2.55（51）
リン酸化体
0.5mg群：1.69±0.87（54）
1.25mg群：4.32±1.52（51）

評価時期：2ヵ月後
未変化体
0.5mg群：2.96±1.23（52）
1.25mg群：8.77±3.08（50）
リン酸化体
0.5mg群：1.57±0.81（51）
1.25mg群：4.88±1.93（50）

評価時期：3ヵ月後
未変化体
0.5mg群：3.19±1.31（51）
1.25mg群：8.61±3.02（49）
リン酸化体
0.5mg群：1.70±0.86（50）
1.25mg群：4.80±1.92（49）

評価時期：6ヵ月後
未変化体
0.5mg群：3.50±1.44（47）
1.25mg群：8.92±3.55（48）
リン酸化体
0.5mg群：1.82±0.81（47）
1.25mg群：4.84±2.09（48）

ng/mL（例数）

(3) 食事の影響
健康成人男子（29例）にフィンゴリモド1.25mgを空腹時又は高脂肪食摂取後30分に単回経口投与したとき、未変化体のCmax及びAUC並びにリン酸化体のAUCに食事の影響は認められなかったが、リン酸化体のCmaxは食事により34％低下した。また、未変化体及びリン酸化体ともに食事により吸収が遅延した。3）（外国人のデータ）

2. 吸収
健康成人（40例）にフィンゴリモド1.25mgを単回経口投与したとき、投与後12～16時間で最高血中濃度に到達し、そのバイオアベイラビリティは93％であった。3,4）（外国人のデータ）

3. 分布
フィンゴリモドの血球への移行性は高く、血球移行率は約86％であった。リン酸化体の血球移行率は18％以下であった