2003年，FDA批准Bexxar（tositumomab 和碘-131标记tositumomab）用于治疗Rituximab单抗难治性且化疗后复发、CD20阳性、伴或不伴转化的滤泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Bexxar由葛兰素史克公司和Corixa公司联合开发。一项多中心III期临床研究评价了Bexxar一个疗程用于60例先前中位化疗疗化疗耐药的低度恶性或转化型低度恶性非霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受过两个以上方案化疗。与患者接受上一个合理化疗方案（LQC）的总缓解率28%（其中完全缓解率3%）相比，Bexxar治疗这些患者的总有效率为65%（其中完全缓解率17%）(P <0.001)。

在副作用方面，Zeva lin和Bexxar均可引起与美罗华相似的输液反应，骨髓毒性也是其主要毒副反应。3度或4度白细胞减少和血小板减少较为常见，并常发生于治疗后5-7周，并在2-4周后恢复。约5-7%接受Zeva lin和Bexxar治疗的患者因感染需要住院治疗。少部分接受Zeva lin和Bexxar治疗的患者可出现骨髓增生异常综合症和急性白血病，但这些病人往往先前接受过烷化剂治疗。研究还发现，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越严重，则更多的放射性同位素聚集骨髓，从而对正常骨髓的损伤更大。因此，在使用Zeva lin或Bexxar治疗前，必须仔细评价患者骨髓情况。淋巴瘤骨髓侵犯超过25%或发现骨髓功能不良者不宜接受Zeva lin或Bexxar治疗[18]。

在ASCO 2004会议上报告了化疗后放射免疫治疗作为滤泡性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗的三项II期临床研究（见表6）。所有三项研究联合组的完全缓解率均超过80%，而且患者耐受性良好。其中仅Leonard等开展的研究随访了4.4年，但中位无进展生存期仍未达到，72%的肿瘤完全缓解患者仍处于完全缓解状态。进一步结论仍需长期随访[19-21]

二、主动免疫治疗

B细胞淋巴瘤表达同一种肿瘤特异性免疫球蛋白，后者独特的可变区被称为独特型（Id），可作为免疫治疗的靶点。Levy等报告了采用独特型疫苗治疗滤泡性淋巴瘤的第一个临床研究。在接受标准方案化疗后，41例非霍奇金淋巴瘤患者接受了偶联钥孔血蓝蛋白的自体独特型蛋白作为辅助性免疫治疗。20例患者(49%) 对独特型抗原产生特异性免疫应答，其中2例原有残留病灶的患者达到肿瘤完全缓解。免疫应答患者的中位无疾病进展时间和总生存时间均明显高于无免疫应答患者[22]。在随后的一项II期临床研究中，33例初诊滤泡性淋巴瘤患者接受CTX＋ADM＋VP-16＋PDN方案达到完全缓解。6个月后，这些患者开始接受Id-KLH疫苗联合GM-CSF免疫治疗，每月一次皮下注射，共五次。其中20例患者完成了全部免疫治疗。在免疫24至48小时内，36%的患者局部皮肤出现红斑，33%的患者局部皮肤出现硬化。显微镜观察可见嗜酸性粒细胞和单核细胞的局部浸润。总的来说，45%的患者对自体Id蛋白产生特异性免疫反应。其中大部分患者出现了肿瘤特异性的CD8＋T细胞，具有杀伤自体肿瘤细胞的作用。经过随访36个月以上，在20例完成全部免疫治疗的患者中有18例仍处于持续完全缓解状态。而如果单用化疗，预计超过50%的滤泡性淋巴瘤患者将在这一时段出现复发。基于这项研究，美国国立癌症研究所正在开展多中心随机对照III期临床研究。

Id蛋白疫苗一个主要的缺点在于疫苗的生产过程、耗时。DNA疫苗以其制备简单也受到人们的关注。Timmerman等报告了一项I/II期临床研究，观察了裸DNA Id疫苗治疗12例滤泡性淋巴瘤的安全性和免疫原性。采用源自患者肿瘤的编码免疫球蛋白的DNA作为疫苗。患者经化学治疗达到完全缓解后，每月一次肌注DNA疫苗，共三次。采用剂量爬升的方式，分为200 μg、600 μg和1800 μg三个剂量级。每四名患者采用同一个剂量级。在免疫第一阶段，7例出现体液免疫（4例）或细胞免疫（4例）。未观察到抗Id抗体。在免疫的第二阶段，采用肌肉注射和皮下注射1800 μg，12例患者中9例出现体液免疫（6例）或细胞免疫（4例）。在免疫第三阶段，采用 GM-CSF DNA 500 μg 联合Id DNA 1800 μg 。12例患者中8例出现体液免疫或细胞免疫，比第二阶段比较并未进一步增加。整个试验中未发现明显的毒副反应[23]。

树突状细胞（DC细胞）目前发现功能最强的抗原呈递细胞。在激活CD4＋和CD8＋T细胞所必需的共刺激信号作用下，DC细胞可对抗原进行摄取、加工和提呈。DC细胞可从外周血中分离，体外诱导单核细胞产生。将DC细胞与抗原共培养可作为细胞疫苗。培养过程中可加用钥孔血蓝蛋白。目前已有许多临床研究观察了DC细胞用于恶性淋巴瘤的免疫治疗。由Timmerman等报告的一项临床研究中，35例滤泡性淋巴瘤患者接受化学治疗，其中25例达到第一次肿瘤缓解。随后这25例患者接受独特型抗原-钥孔血蓝蛋白负载树突状细胞治疗，其中23例完成了疫苗治疗，结果65%的患者出现了抗独特型抗原的T细胞免疫反应或体液免疫反应。中位随访43个月，70%的患者仍保持肿瘤无进展[24]。正是这项研究促成人们将类似的设计推广到另外两项III期随机临床研究，目前正在进行中。近来还有人尝试将经基因修饰的肿瘤细胞用于肿瘤免疫试验性治疗。

三、过继性免疫治疗

临床前研究显示，T细胞治疗在小鼠模型可根治白血病、淋巴瘤。临床研究显示，异体骨髓移植后输注的异基因EB病毒特异性T细胞可使EB病毒诱导淋巴瘤患者达到完全缓解[25]。最近一项研究表明，异基因EBV细胞毒性T淋巴细胞（CTL）过继性免疫治疗对于复发性、难治性的EB病毒阳性霍奇金淋巴瘤是安全、有效的[26]。

四、Bcl-2反义寡核苷酸Oblimersen（G3139）

Oblimersen是靶向Bcl-2第6个外显子开放阅读框的反义寡核苷酸。Bcl-2在许多套细胞淋巴瘤标本中呈高表达。一项多中心II期临床研究提示患者对Oblimersen的耐受性良好，对复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者有效，尤其对未曾化疗的患者效果更好。Oblimersen 可与美罗华联合应用[27]。

五、小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂Bortezomib