要剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
在有肾病终末期[ESRD]用血液透析[HD]受试者，通过HD 约去除三分之二给予的ZERBAXA 剂量。在有ESRD用HD受试者中推荐剂量ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)的单次负荷剂量是，500 mg/250 mg，接着治疗期其余时间是100 mg/50 mg的ZERBAXA维持剂量给予Q8h。用HD天，在完成HD后在可能最早时间给予剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
肝受损
因为ZERBAXA不进行肝代谢，预计肝受损不影响ZERBAXA的全身清除率。
建议在有肝受损受试者中对ZERBAXA无需剂量调整。
老年患者
在一项ZERBAXA的群体药代动力学分析，未观察到关于年龄对暴露临床相关趋向。
建议无需根据年龄调整ZERBAXA的剂量。
儿童患者
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
性别
在一项ZERBAXA的群体药代动力学分析，未观察到对ceftolozane(116男性与70例女性比较)和他唑巴坦(80男性与50例女性比较)在AUC临床相关差别。
建议无需根据性别调整剂量。
种族
在一项ZERBAXA的群体药代动力学分析，在高加索人(n = 156)与所有种族组合(n = 30)比较未观察到ZERBAXA AUC中临床相关差别。
建议无需根据种族调整剂量。
药物相互作用
在一项在16例健康受试者临床研究中未观察到ceftolozane和他唑巴坦间药物-药物相互作用。在体外和在体内数据表明ZERBAXA在治疗浓度时是不可能致与CYPs和转运蛋白相关临床相关药物-药物相互作用。
药物代谢酶
在体内数据表明ZERBAXA不是CYPs的底物。因此可能不发生涉及被其他药物CYPs的抑制作用或诱导作用临床相关药物-药物相互作用。
在体外研究显示ceftolozane，他唑巴坦和他唑巴坦的M1代谢物在治疗血浆浓度不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4和不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A4。在体外诱导研究中主要人干细胞中显示ceftolozane，他唑巴坦，和他唑巴坦代谢物M1减低CYP1A2和CYP2B6酶活性和在主要人肝细胞mRNA 水平以及在超治疗血浆浓度CYP3A4 mRNA水平。 他唑巴坦代谢物M1也在超治疗血浆浓度也减低CYP3A4活性。进行一项临床药物-药物相互作用研究和结果表明ZERBAXA预不涉及CYP1A2和CYP3A4 抑制药物相互作用。
膜转运蛋白
在体外在治疗浓度Ceftolozane和他唑巴坦是不P-gp或BCRP底物，而他唑巴坦不是OCT2底物。
他唑巴坦是OAT1和OAT3已知底物。他唑巴坦与OAT1/OAT3抑制剂丙磺舒[probenecid]的共同给药曾显示延长他唑巴坦的半衰期71%。ZERBAXA与抑制OAT1和/或OAT3药物的共同给药可能增加
在体外数据表明ceftolozane在体外在治疗血浆浓度不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，MRP，BSEP，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2-K。
在体外数据表明在治疗血浆浓度他唑巴坦不他唑巴坦代谢物M1也不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，或BSEP转运蛋白。在体外，他唑巴坦抑制人OAT1和OAT3转运蛋白分别有IC50值118和147 µg/mL。进行一项药物-药物相互作用研究和结果表明预计ZERBAXA不通过涉及OAT1/OAT3 抑制作用临床相关药物相互作用。
12.4 微生物学
作用机制
Ceftolozane属于头孢菌素类抗菌药。Ceftolozane的杀菌作用来自细胞壁抑制作用的结果，和通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合介导。Ceftolozane是铜绿假单胞菌PBPs[P. aeruginosa](如，PBP1b，PBP1c，和PBP3)和大肠杆菌(如，PBP3)的抑制剂.
他唑巴坦钠有对细菌临床相关小的体外活性由于它与青霉素结合蛋白亲和力减低。它是有些β-内酰胺酶的不可逆抑制剂(如，某些青霉素酶和头孢菌素)，和共价结合至有些染色体和质粒-介导细菌β-内酰胺酶。
耐药性
β-内酰胺耐药性的机制可能包括，通过基因获得或靶改变修饰PBPs，外排泵的上调，和外孔膜蛋白损失产生β-内酰胺酶。.
临床分离株可能产生多种β-内酰胺酶，表达β-内酰胺酶的不同水平，或有氨基酸序列变异，和尚未鉴定的其他耐药性机制。
在选择或修饰抗菌治疗时应应考虑培养和敏感性和当地流行病学信息。
ZERBAXA显示对肠内菌科在存在有效广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和下列组：TEM，SHV，CTX-M，和 OXA其他β-内酰胺酶体外活性。ZERBAXA对细菌产生丝氨酸碳青霉烯酶[肺炎克雷伯菌 carbapenemase(KPC)]，和金属-β 内酰胺酶没有活性。.
在ZERBAXA临床试验中，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生β-内酰胺酶有些分离株，对ZERBAXA是敏感(最低抑制浓度 ≤ 2 µg/mL)。这些分离株产生一种或更多的以下酶组：
被大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的分离株也产生这些 β-内酰胺酶的有些是对ZERBAXA不敏感(最低抑制浓度 > 2 µg/mL)。这些分离株产生以下酶组：CTX-M，OXA，TEM，或SHV的一种或更多β-内酰胺酶.
ZERBAXA对被测试的有染色体AmpC，外膜孔蛋白(OprD)丧失，或外排泵上调(MexXY，MexAB)铜绿假单胞菌分离株显示体外活性。
交叉耐用性
对其他头孢菌素耐药分离株对 ZERBAXA可能敏感，虽然可能存在交叉耐药性。
与其他抗菌药相互作用
体外协同研究提示ZERBAXA和其他抗菌药(如，美罗培南，丁胺卡那霉素[amikacin]，氨曲南[aztreonam]，左氧氟沙星，替加环素,利福平，利奈唑胺，达托霉素，万古霉素，和甲硝唑)间无拮抗作用。.
微生物清单
ZERBAXA对以下细菌，在体外和临床感染显示活性[见适应证和用途(1)]。
合并腹腔内感染
格兰氏-阴性细菌
阴沟杆菌
大肠杆菌
产酸克雷伯菌
肺炎杆菌
奇异变形杆菌
绿脓杆菌
格兰氏阳性细菌
咽峡炎链球菌
星座链球菌
唾液链球菌
厌氧细菌
脆弱类杆菌
并发泌尿道感染，包括肾盂肾炎
格兰氏-阴性细菌
大肠杆菌
肺炎杆菌
奇异变形杆菌
绿脓杆菌
可得到以下体外数据，但不知道它们的临床意义。以下微生物的至少90%表现出对ceftolozane/他唑巴坦一种体外最低抑制浓度(MIC)低于或等于2 µg/mL。尚未在适当和对照良好临床试验中确定ZERBAXA在治疗由于这些细菌临床感染的安全性和有效性。
格兰氏-阴性细菌
鲍 |
