产后体重显著减低。所有剂量他唑巴坦的F2-代胎儿正常。对减低的F1体重的NOAEL被认为是40 mg/kg/day(根据体表面积比较约为人推荐剂量0.3倍)。
8.3 哺乳母亲
不知道ceftolozane或他唑巴坦是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被拍下在人乳汁中，当给予 ZERBAXA至哺乳妇女谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在3期临床试验1015例用ZERBAXA治疗患者，其中250(24.6%)是65 岁或以上，包括113(11.1%)75 岁或以上。在试验中对两种适应证，在两个治疗组在老年组不良事件的发生率在老年受试者(65 岁或以上)是较高。在cIAI试验中，在老年(年龄 65岁和以上)在ceftolozane/他唑巴坦加甲硝唑臂治愈率为69/100(69%)和在对比药臂为70/85(82.4%)。在cUTI试验中在老年人群未观察到这个发现。
ZERBAXA在实质上被深圳排泄和对ZERBAXA不良反应风险在有受损肾功能可能较大。因为老年患者更可能有肾功能减低，在剂量选择中应小心和监视肾功能可能有用。根据肾功能对老年患者调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
8.6 有肾受损患者
有中度(CrCl 30至50 mL/min)或严重(CrCl 15至29 mL/min)肾受损患者和有ESRD在血液透析HD患需要剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在过量事件中，终止ZERBAXA和提供一般支持治疗。通过血液透析可去除ZERBAXA。约66%的ceftolozane，56%的他唑巴坦，和51%的他唑巴坦代谢物M1被透析去除。对血液透析治疗药物过量的使用无可供利用信息。.
11 一般描述
ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)是一种抗菌复方产品由头孢菌素抗菌药ceftolozane硫酸盐和 β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成为静脉给药。
Ceftolozane硫酸盐是一种为非肠道给药半-合成β-内酰胺类抗菌药。Ceftolozane硫酸盐的化学名是1H-Pyrazolium，5-amino-4-[[[(2-aminoethyl)amino]carbonyl]amino]-2-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-1-methyl-,sulfate(1:1)。分子式为 C23H31N12O8S2+•HSO4-和分子量为764.77。本品为未上市新分子实体，未批准单药使用。
图 1：Ceftolozane硫酸盐的化学结构
他唑巴坦钠，青霉素核的衍生物，是一个a青霉烷酸砜。其化学名为钠(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate-4,4-dioxide. 化学式为C10H11N4NaO5S和分子量为322.3。
图2：他唑巴坦钠的化学结构
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)是白色至黄色无菌粉由ceftolozane硫酸盐(1.147 g/小瓶等同1 g of ceftolozane)和他唑巴坦钠(0.537 g/小瓶 等同0.5 g他唑巴坦)组成包装在玻璃小瓶中。产品含氯化钠(487 mg/小瓶)作为稳定剂，柠檬酸(21 mg/小瓶)，和L-精氨酸(约600 mg/小瓶)作为赋形剂。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ceftolozane/他唑巴坦是一种 抗菌药[见临床药理学(12.4)].
12.2 药效动力学
乳突其他β-内酰胺抗菌药，在感染有机体ceftolozane血浆浓度超过最小抑制浓度(MIC)的时间曾被显示是在感染动物模型中疗效的最佳预测指标。曾被测定在体外非临床模型中阈浓度以上时间是最佳预测他唑巴坦疗效参数。在2期试验中暴露-反应分析支持ZERBAXA的推荐剂量。
心电生理学
在一项随机化，阳性和安慰剂-对照交叉彻底QTc研究，51例健康受试者被给予单次治疗剂量1.5克(1 g/0.5 g)和一个超治疗剂量4.5克(3 g/1.5 g) ceftolozane/他唑巴坦。未检测到ceftolozane/他唑巴坦对心率，心电图形态学，PR，QRS，或QT间隔显著影响。因此，ZERBAXA不影响心复极化。
12.3 药代动力学
在表6中总结在有正常肾功能健康成年中单次和多次1-小时静脉输注ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦，1 g/0.5 g)给予Q8h后ZERBAXA的均数药代动力学参数。对单次和多次给药后药代动力学参数相似。
ZERBAXA的Cmax和AUC与剂量成正比例增加。在有正常肾功能健康成年中多次静脉输注后直至2 g/1 g(ceftolozane/他唑巴坦)给予Q8h共至 10天后ZERBAXA.的血浆水平没有显著增加。Ceftolozane的消除半衰期(t½)与剂量无关。
分布
Ceftolozane和他唑巴坦与人血浆蛋白的结合分别为约16%至21%和30%。在健康成年男性中(n = 51)单次1 g/0.5 g(ceftolozane/他唑巴坦)静脉剂量ZERBAXA后ZERBAXA的稳态分布容积均数(CV%)对ceftolozane和他唑巴坦分别为13.5 L(21%)和18.2 L(25%)，与细胞外液体容积相似。
代谢
Ceftolozane在尿中以未变化母药被消除和因而不表现被代谢至任何明显程度。他唑巴坦的β-内酰胺环被水解形成药理学上无活性的他唑巴坦代谢物M1。
排泄
Ceftolozane和他唑巴坦代谢物M1被肾脏消除。单次ceftolozane/他唑巴坦1 g/0.5 g静脉给予健康男性成年给药后，大于95%的ceftolozane在尿中以未变化母药被排泄。多于80%的他唑巴坦以母体化合物被排泄与其余以他唑巴坦M1代谢物被排泄。单剂量ZERBAXA后，ceftolozane的肾清除率(3.41 – 6.69 L/h)与血浆CL (4.10至6.73 L/h)相似和与对非结合分量的肾小球滤过率相似，提示ceftolozane通过肾脏通过肾小球滤过消除。
特殊人群
肾受损
ZERBAXA和他唑巴坦代谢物M1被肾脏消除。
有轻度，中度，和严重肾受损受试者中ceftolozane剂量归一化几何均数AUC增高，与有正常肾功能健康受试者比较分别增高至1.26-倍，2.5-倍，和5-倍。相应的他唑巴坦剂量归一化几何均数AUC增高约至1.3-倍，2-倍，和4-倍。为保持有正常肾功能受试者相似全身暴露，需 |
