，或犬在研究至3个月，6个月，或9个月，在GS-331007 AUC 暴露比在推荐临床剂量时人暴露较高分别约24-，5-，或17-倍时未观察到心脏退行性变或炎症。此外，大鼠2-年致癌性研究sofosbuvir剂量至750 mg/kg/day后在GS-331007 AUC暴露人在推荐临床剂量时人暴露的约9-倍时未观察到心脏退行性变或炎症。
14 临床研究
14.1 临床试验纵观
在三项3期试验1518例有基因型1慢性丙肝(CHC)与代偿肝病受试者中评价HARVONI的疗效：
● 研究 ION-3：非肝硬化未治疗过受试者[见临床研究(14.2)]，
● 研究 ION-1：肝硬化和非肝硬化未治疗过受试者[见临床研究(14.2)]，和
● 研究 ION-2：肝硬化和非肝硬化受试者以前用一种基于干扰素方案治疗失败，包括含一种HCV蛋白酶抑制剂方案[见临床研究(14.3)]。
所有三项3期试验评价HARVONI的疗效(1个固定剂量片90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir 每天给药1次)有或无利巴韦林。每项试验固定治疗时间。为使用高纯系统临床试验期间用COBAS TaqMan HCV试验(版本2.0)测量血清HCV RNA值。分析定量低限(LLOQ)25 IU/mL。
持续病毒学反应(SVR)是主要终点和被定义为停止治疗后在12周时HCV RNA小于LLOQ。复发是次要终点，被定义为HCV RNA大于或等于LLOQ有2次连续值或治疗结束时实现HCV RNA小于LLOQ后治疗阶段后期间可得到的最末治疗后测量。
14.2 在未治疗过受试者中临床试验
未治疗过无肝硬化成年 ─ ION-3(研究0108)
ION-3是在未治疗过非-肝硬化有基因型1 CHC受试者一项随机化，开放试验。受试者以1:1:1比值被随机化至以下三治疗组之一和按HCV基因型(1a相比1b)分层：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI + 利巴韦林共8周。
跨越治疗组人口统计学和基线特征被平衡。647例被治疗受试者中，中位年龄55岁(范围：20至75)；受试者男性58%；78%是白种人；19%是黑种人；6%是西班牙裔或拉丁裔；均数体重指数为28 kg/m2(范围：18至56 kg/m2)；81%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；80%有基因型1a HCV感染；73%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。
表6展示在ION-3试验对HARVONI治疗组HARVONI治疗8和12周后反应率。利巴韦林与HARVONI未显示增加观察反应率。因此，表6中未展示HARVONI + 利巴韦林臂。
HARVONI的8-周治疗和HARVONI 的12-周治疗间治疗差别是–2.3%(97.5%可信区间–7.2%至2.5%)。有基线 HCV RNA <6 million IU/mL受试者中，用HARVONI的8-周治疗持续病毒学反应(SVR)为97%(119/123)和用HARVONI 12-周治疗为96%(126/131)。
表7中按基线病毒负荷展示复发率。
未治疗过有或无肝硬化成年 ─ ION-1(研究0102)
ION-1是在865例未治疗过有基因型1 CHC包括有肝硬化受试者一项随机化，开放试验评价用HARVONI有或无利巴韦林治疗12和24周。受试者以1:1:1:1比值被随机化接受HARVONI共12周，HARVONI + 利巴韦林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI + 利巴韦林共24周。按存在或缺乏肝硬化和HCV基因型(1a相比1b)分层随机化。中期对主要终点持续病毒学反应(SVR)分析包括所有被纳入12-周治疗组受试者(N=431)。对所有纳入24-周治疗组受试者(N=434)在中期分析时间不能得到SVR率。
跨越治疗组人口统计学和基线特征被平衡。865例被治疗受试者中，中位年龄为54岁(范围：18至80)；59%受试者男性；85%是白种人；12%是黑种人；12%是西班牙裔或拉丁裔；均数体重指数为27 kg/m2(范围：18至48 kg/m2)；79%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；67%有基因型1a HCV感染；70%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和16%有肝硬化。表8展示在ION-1试验中对HARVONI治疗共12周组反应率。利巴韦林与HARVONI显示不增加观察的反应率，因此，在表8中未展示HARVONI + 利巴韦林臂。
表9中展示对选定亚组反应率。
14.3 在以前治疗失败的受试者中临床试验
以前-治疗过有或无肝硬化成年 ─ ION-2(研究 0109)
ION-2是在基因型1 HCV-感染有或无肝硬化受试者以前用一种基于干扰素方案，包括含一种HCV蛋白酶抑制剂方案治疗失败的一项随机化，开放试验评价HARVONI有或无利巴韦林12和24周治疗。受试者以1:1:1:1比值被随机化接受HARVONI共12周，HARVONI + 利巴韦林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI + 利巴韦林共24周。按存在或缺乏肝硬化，HCV基因型(1a相比1b)和对以前HCV治疗反应(复发/突破相比无反应)分层随机化。
跨越治疗组人口统计学和基线特征被平衡。440例被治疗受试者中，中位年龄为57岁(范围：24至75)；65%受试者男性；81%是白种人；18%是黑种人；9%为西班牙裔或拉丁裔；均数体重指数为28 kg/m2(范围：19至50 kg/m2)；89%有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；79%有基因型1a HCV感染；88%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和20%有肝硬化。聚乙二醇化干扰素和利巴韦林以前治疗失败受试者47%。在这些受试者中，49%是复发/突破和51% 为无-反应者。以前聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与一种HCV蛋白酶抑制剂失败的受试者为53%。在这些受试者中，62% 为复发/突破和38%为无-反应者。
表10展示在ION-2试验中对HARVONI治疗组反应率。利巴韦林未显示增加用HARVONI观察的反应率。因此，在表10中没有展示the HARVONI + 利巴韦林臂。
有可得到SVR12和SVR24数据(206/218)受试者中，在ION-2研究中所有实现SVR12受试者也实现SVR24。
在表11和12中展示对选定亚组的反应率和复发率.
16 如何供应/贮存和处置
HARVONI片是橙色，菱形，膜包衣，在片的一侧凹陷有“GSI”和另一侧“7985”。每瓶含28片(NDC 61958-1801-1)，硅胶干燥剂，聚酯卷材，和被密封在防儿童盖内。
贮存在室温低于30°C(86°F)。
●只在原始容器内分发。
●如密封瓶盖破坏打开或丢失不要使用。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
药物相互作用
告知患者HARVONI可能与其他药物相互作用。忠告患者使用任何其他处方或非处方药或草药产品包括圣约翰草报告其卫生保健提供者[见警告和注
