1007暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
有肝受损患者：在HCV阴性受试者有严重肝受损(Child-Pugh类别C)用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者Ledipasvir血浆暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对ledipasvir的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)中-7天给予400 mg sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，在中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别是较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究
Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应，和建议HARVONI不与P-gp诱导剂使用[见警告和注意事项(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度；HARVONI可能与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Ledipasvir不是sofosbuvir也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是对肾转运蛋白底物，包括有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3，或有机阳离子转运蛋白OCT2。
Ledipasvir通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。在体外，未曾观察到可检测到ledipasvir被CYP酶的代谢。未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径。Sofosbuvir不是对CYP和UGT1A1酶底物。预计没有通过CYP或UGT1A1酶介导的HARVONI临床上意义的药物相互作用。
表4显示共同给药药物对ledipasvir，sofosbuvir,和GS331007暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。
Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007与阿巴卡韦和拉米夫定[lamivudine]，或恩曲他滨[emtricitabine]，利匹韦林[rilpivirine]，和替诺福韦DF[tenofovir DF]，或拉替拉韦[raltegravir]联用未观察到对Ledipasvir，sofosbuvir,和GS-331007药代动力学参数影响。
Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加对这些转运蛋白底物药物共同给药的小肠吸收。Ledipasvir是一种转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，和BSEP的抑制剂只有在超过它们临床实现浓度。Ledipasvir不是转运蛋白MRP2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，和OCT1的抑制剂。Ledipasvir的药物-药物相互作用潜能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小肠抑制作用。在全身循环被ledipasvir临床上相关转运蛋白抑制作用预计不是由于它的高蛋白结合。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp，BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，和OCT1药物转运蛋白的抑制剂，而GS-331007不是OAT1，OCT2，和MATE1的抑制剂。Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制剂或诱导剂。
在表5中显示ledipasvir或sofosbuvir对共同给药药物暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。
用ledipasvir或sofosbuvir观察到对以下共同给药药物的药代动力学参数没有影响：阿巴卡韦，环孢素，达芦那韦/利托那韦，依非韦伦，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮，或利匹韦林。
12.4 微生物学
作用机制
Ledipasvir是一种对病毒复制所需的HCV NS5A蛋白抑制剂。耐药性选择在细胞培养物和交叉耐药性研究表明ledipasvir靶向NS5A作为它的作用模式。
Sofosbuvir是一种对病毒复制所需HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前体药物进行细胞内代谢形成药理学活性三磷酸鸟苷类似物(GS-461203)，它坑通过NS5B聚合酶被掺入至HCV RNA和作用如同链终止剂，在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因型1b，2a，3a of the和4a的重组NS5B聚合酶活性有IC50值范围从0.7至2.6 μM。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
抗病毒活性
在HCV复制子分析中，ledipasvir对来自基因型1a和1b全长复制子的EC50值分别为0.031 nM和0.004 nM。Ledipasvir对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5A序列的中位EC50值对基因型1a为0.018 nM (范围0.009-0.085 nM；N=30)和对基因型1b0.006 nM (范围 0.004–0.007 nM；N=3)。与基因型1比较对基因型4a，5a，和6a，Ledipasvir有较低抗病毒活性，有EC50值分别为0.39 nM，0.15 nM,和1.1 nM。对基因型2a，2b，3a，和6e，Ledipasvir有实质上较低活性，有EC50值分别为21–249 nM，16–530 nM，168 nM，和264 nM。
在HCV复制子分析中，对全长复制子来信基因型1a，1b，2a，3a，和4a，和来自基因型2b，5a，或6a嵌合1b复制子编码NS5B， sofosbuvir EC50值范围从14–110 nM。对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5B序列sofosbuvir的中位EC50值，对基因型1a为62 nM(范围29–128 nM；N=67)，对基因型1b102 nM(范围45–170 nM；N=29)，对基因型229 nM (范围14–81 nM；N=15)，和对基因型3a81 nM(范围24–181 nM；N=106)。在复制组分病毒分析中，sofosbuvir对基因型1a和2a EC50值分别为30 nM和20 nM。在复制子细胞中Sofosbuvir与ledipasvir联用的评价在减低HCV RNA水平显示无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养物
在细胞培养物对基因型1a和1b曾被选择对ledipasvir有减低敏感性HCV复制子。在基因型1a和1b都有对ledipasvir减低敏感性伴随主要NS |
