给药比较时，帕诺斯琼的均数AUC较高约65%，而各组间netupitant均数AUC相似。
咪达唑仑
当与netupitant 300 mg共同给药时，单剂量口服给予7.5 mg 咪达唑仑后咪达唑仑均数Cmax和AUC分别较高36%和126%。
红霉素[Erythromycin]
当500 mg红霉素与netupitant 300 mg共同给药，红霉素的全身暴露高度变异和红霉素均数Cmax和AUC分别被增加92%和56%。
口服避孕药
单剂量AKYNZEO，当与单次口服剂量60 μg炔雌醇和300 μg左炔诺孕酮给予，左炔诺孕酮AUC 增加46%。AKYNZEO对炔雌醇的AUC无明显影响。
地高辛[Digoxin]
Netupitant 450 mg的共同给药对地高辛，一种P-糖蛋白底物，在稳态时的全身暴露和尿排泄没有显著影响。AKYNZEO与地高辛的同时给予预计不影响地高辛全身暴露。
其他药物对AKYNZEO的影响
利福平[Rifampicin]
单剂量AKYNZEO与利福平给予，一种强CYP3A4诱导剂，600 mg利福平每天1次给予共17天后，netupitant和帕诺斯琼的药代动力学与单独AKYNZEO给予后比较。利福平的共同给药与单独AKYNZEO后比较，netupitant的均数Cmax和AUC0-∞分别减低62%和82%。利福平的共同给药对帕诺斯琼均数Cmax和AUC分别减低15%和19%。
酮康唑
AKYNZEO单剂量与酮康唑给予，一种强CYP3A4抑制剂，每天1次给予400 mg酮康唑共12天后。Netupitant和帕诺斯琼的药代动力学与单独给予AKYNZEO比较。与酮康唑共同给药增加netupitant的均数Cmax和AUC分别25%和140%。当与酮康唑共同给药，帕诺斯琼的均数AUC和Cmax分别较高10%和15%。
13 非临床药理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
Netupitant
未曾用netupitant在动物中进行长期研究评价致癌性潜能。在Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞突变试验，或体内大鼠微核试验中Netupitant没有遗传毒性。
在大鼠中每天口服给予netupitant在剂量直至30 mg/kg (在雄性大鼠为推荐人类剂量人AUC 的1.9倍和雌性大鼠的3.7倍)对生育力或生殖性能没有影响。.
帕诺斯琼
在CD-1小鼠中一项104-周致癌性研究，动物用口服剂量的帕诺斯琼处理在10，30,和60 mg/kg/day。用帕诺斯琼处理没有致致肿瘤性。最高试验剂量产生一个对帕诺斯琼全身暴露(血浆AUC)约人在推荐剂量口服剂量0.5 mg暴露(AUC=49.7 ng•h/mL)的90至173倍。在一项104-周Sprague-Dawley大鼠中致癌性研究，雄性和雌性大鼠用口服剂量分别用15，30，和60 mg/kg/day和15，45，和90 mg/kg/day处理。最高剂量产生一个全身对帕诺斯琼暴露(血浆AUC) 为人推荐剂量时人暴露的82和185倍。在雄性大鼠中，用帕诺斯琼处理产生肾上腺良性嗜铬细胞瘤和结合良性和恶性嗜铬细胞瘤发生率增加，胰岛细胞腺瘤和组合腺瘤和癌和垂体腺瘤发生率增加。在雌性大鼠中，它产生肝细胞腺瘤和癌和甲状腺C-细胞腺瘤和结合腺瘤和癌发生率增加。
在Ames试验，中国仓鼠卵巢细胞(CHO/HGPRT)正向突变试验，体外体内肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验，或小鼠微核试验帕诺斯琼没有遗传毒性。它是，但是，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验对致畸变效应阳性。帕诺斯琼在口服剂量直至60 mg/kg/day(根据体表面积为推荐人口服剂量约921倍)发现在雄性和雌性大鼠对生育力和生殖性能无效应。
14 临床研究
在两项试验中AKYNZEO与地塞米松口服给药联用曾显示预防伴随初始和重复疗程化疗急性和延迟的恶心和呕吐。
研究1
在一项694例患者多中心，随机，平行，双盲，对照临床试验，在接受某种化疗方案包括顺铂(中位剂量=75 mg/m2)癌症患者中单剂量口服netupitant与口服帕诺斯琼联用与单次口服剂量帕诺斯琼比较的疗效和安全性。在135例患者接受AKYNZEO(netupitant 300 mg和帕诺斯琼0.5 mg)和136例接受口服帕诺斯琼 0.5 mg患者评估AKYNZEO的疗效。
在表5中治疗方案总结了对AKYNZEO和帕诺斯琼臂。
在135例接受AKYNZEO患者中，43%为妇女，和所有患者是白种人。年龄范围从19至77岁，中位年龄为53岁。
研究期间，在135例被治疗患者接受AKYNZEO臂中除了方案规定的顺铂86%一种同时化疗药物。最常用化疗药物和被暴露的患者比例是环磷酰胺(34%)，氟尿嘧啶[fluorouracil](24%)，依托泊苷(21%)，和多柔比星(16%)。
关键疗效终点是完全缓解(CR)(被定义为无呕吐发作和没有使用抢救药物)对开始化疗给药后25-120小时间隔(延迟相)，完全缓解[CR]对0-24小时间隔(急性相)。和完全缓解[CR] 120小时内(总体相)。
表6显示来自这项研究关键结果总结。
研究2
在一项多中心，随机，平行，双盲，阳性对照，优效性试验，在癌症患者按预定时间接受第一个疗程的一个蒽环类和环磷酰胺(AC)方案为实体肿瘤的治疗(研究2)比较单次口服剂量AKYNZEO与单次口服剂量帕诺斯琼0.5 mg的疗效和安全性。所有患者接受一次单次口服剂量地塞米松。
表7总结治疗方案对AKYNZEO和帕诺斯琼臂。
在完成疗程1后，患者已选择参加一个多个疗程延伸，接受在疗程1赋予的相同治疗。对任何患者没有预先指定的连续重复疗程鼠的限制。
总共1455例患者被随机至AKYNZEO臂或帕诺斯琼臂。总共1450例患者(AKYNZEO n=725; 帕诺斯琼 n=725)接受研究药物：其中，1438例患者(98.8%)完成疗程1和1286例患者(88.4%)在个-疗程延伸中继续治疗。总共907例患者(62.3%)完成多个-疗程延伸直至最大8个治疗疗程。，711例(98%)为妇女；79%是白种人，14%亚裔，6%西班牙裔，和<1%为黑种人或其他。年龄范围从22至79岁，有周围年龄54岁。总共724患者(99.9%)是被用环磷酰胺治疗。所有患者是另外地被用或多柔比星(68.0%)或表柔比星[epirubicin](32.0%)治疗。
在第一个疗程期间，32r5例用AKYNZEO治疗患者接受同时化疗药物除了方案规定的，用最常用化疗是氟尿嘧啶(28.3%)和多烯紫杉醇(2.6%)。
在延迟相，在开始化疗给药后25-120小时主要疗效终点是完全缓解[CR]率。
主要次要疗效终点包括对急性相和总体相完全缓解[CR]。
在表8中显示来自研究2关键结果的总结。
多个疗程
患者继续进入多个-疗程延伸直至7个另外化疗疗程。图1中显示在延迟相在每个疗程(疗程2至6)按治疗组有完全缓解患者比例。超过疗程6接受治疗患者的数量有限。对AKYNZEO与对帕诺斯琼比较在所有疗程期间在延迟相完全缓解[CR |
