glutide对共同给药药物药代动力学的影响
共同给药药物对Dulaglutide药代动力学影响的潜能。在一项临床药理学研究，单剂量dulaglutide(1.5 mg)与稳态西他列汀[sitagliptin](100 mg)的共同给药致dulaglutide AUC和Cmax增加约38%和27%，没有考虑临床相关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育力受损
用dulaglutide在雄性和雌性大鼠中进行一项2-年致癌性研究每周2次在皮下注射给予剂量0.05，0.5，1.5，和5.0 mg/kg (1.5 mg每周1次MRHD根据AUC为0.5-，7-，20-，和58-倍)。在大鼠中，与对照比较，dulaglutide致甲状腺C-细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)发生率一个剂量相关和治疗时间依赖增加，在大鼠中接受dulaglutide在 ≥0.5 mg/kg)在MRHD根据AUC为≥7-倍。观察到C-细胞腺瘤统计显著增加。甲状腺C-细胞癌数量增加发生在5 mg/kg (MRHD根据AUC为58倍)和被认为是治疗-相关尽管缺乏统计限制性。
用dulaglutide在rasH2转基因小鼠进行一项6个月致癌性研究，在剂量0.3，1.0，和3.0 mg/kg皮下注射给予每周2次。在任何剂量Dulaglutide不产生甲状腺C-细胞增生或肿瘤发生率增加。
Dulaglutide是一种重组蛋白；未进行遗传毒性研究。
不知道在大鼠中甲状腺C-细胞肿瘤和通过临床研究或非临床研究不可能确定人类相关性[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
在雄性和雌性大鼠中生育力和早期胚胎发育研究，dulaglutide对精子形态学，交配，生育力，受孕，和胚胎生存未观察到不良作用直至16.3 mg/kg (MRHD 根据AUC的130-倍)。在雌性大鼠中，有延长动情雌性数增加和在≥4.9 mg/kg (MRHD根据AUC≥32-倍)观察到一个剂量相关黄体，植入位点，和活胚胎均数减低，其发生在存在母鼠食物耗量和体重增量减低。
13.2 动物毒理学和/或药理学
Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠被给予 0.5，1.5，或5.0 mg/kg/每周2次dulaglutide(根据AUC为MRHD全身暴露的3-，8-，和30-倍)共3个月。在个体动物在所有剂量观察到总和胰腺淀粉酶增加12%至33%，但脂肪酶没有，无显微镜胰腺炎症相关。在dulaglutide-治疗动物其他变化包括小叶间导管上皮增加无活跃导管细胞增殖(≥0.5 mg/kg)，有/无炎症腺泡萎缩增加 (≥1.5 mg/kg)，和胰腺腺泡的嗜中性炎症增加(5 mg/kg)。
猴的治疗用dulaglutide 8.15 mg/kg/每周2次共12个月(根据AUC为MRHD接近500-倍)未显示胰腺炎症或胰腺上皮内肿瘤的证据。在用dulaglutide治疗4/19只猴中，胰腺管内杯状细胞增多，但在研究结束时总淀粉酶和脂肪酶与对照组无差别。在甲状腺C-细胞无增殖变化。
14 临床研究
TRULICITY曾作为单药治疗和与二甲双胍[metformin]，二甲双胍和磺酰脲类，二甲双胍和噻唑烷二酮，和餐时胰岛素有或无二甲双胍联用研究。.
研究评价TRULICITY 0.75 mg和1.5 mg的使用。在任何试验中未进行向上滴定调整；试验期间患者开始和维持用或0.75 mg或1.5 mg。
在有2型糖尿病患者中，与安慰剂比较TRULICITY产生HbA1c从基线减低。跨越人口统计亚组(年龄，性别，种族/民族，糖尿病时间)血糖控制有效性未观察到总体差别。
14.1 单药治疗
在一项52-周双盲研究(26周主要时间点)，807例患者用饮食和锻炼治疗欠佳或用饮食和锻炼和一种抗糖尿病药物使用在次最大剂量，被随机化至TRULICITY 0.75 mg每周1次，TRULICITY 1.5 mg每周1次，或二甲双胍1500至2000 mg/day后2周清洗期。75%的随机化人群在筛选访问时用一种抗糖尿病药物治疗。大多数患者以前被一种抗糖尿病药物治疗是接受二甲双胍 (~90%) 在中位剂量1000 mg每天和约10%是接受一种磺酰脲类。
患者有均数年龄56岁和2型糖尿病均数时间3年。44%为男性。白种人，黑种人和亚裔种族分别占74%，7%和8%人群。研究人群29%来自美国。
用TRULICITY 0.75 mg和1.5 mg每周1次治疗在26周时主要时间点导致HbA1c从基线减低(表3)。TRULICITY 0.75 mg和1.5 mg间观察效应大小差别，和二甲双胍分别排除预先指定非劣效性界限0.4%.
14.2 联合治疗
添加至二甲双胍
在这项104-周安慰剂-对照，双盲研究(52-周主要终点)，972例患者被随机化至安慰剂，TRULICITY 0.75 mg每周1次，TRULICITY 1.5 mg每周1次，或西他列汀100 mg/day(26周后，在安慰剂治疗组患者对研究剩余时间接受盲态西他列汀100 mg/day)，所有作为添加至二甲双胍。一个11-周引导期后随机化允许对二甲双胍滴定调整期，接着6-周血糖控制稳定化期。患者有均数年龄54岁；2型糖尿病均数时间7年；47%为男性：种族：白种人，黑种人和亚裔分别为52%，4%和25%；和研究人群26%为在美国。.
在26周安慰剂-对照时间点，对安慰剂，TRULICITY 0.75 mg，TRULICITY 1.5 mg，和西他列汀HbA1c减低分别为0.1%，1.0%，1.2%，和0.6%。对安慰剂，TRULICITY 0.75 mg，TRULICITY 1.5 mg，和西他列汀实现HbA1c<7.0%患者百分率分别是22%，56%，62%，39%。在26周时，对安慰剂，TRULICITY 0.75 mg，TRULICITY 1.5 mg，和西他列汀有均数体重减轻分别为1.4 kg，2.7 kg，3.0 kg，和1.4 kg。对安慰剂，TRULICITY 0.75 mg，TRULICITY 1.5 mg，和西他列汀空腹血糖均数减低分别为9 mg/dL，35 mg/dL，41 mg/dL，和18 mg/dL。
用TRULICITY 0.75 mg和1.5 mg每周1次治疗与安慰剂比较(在26周时)和与西他列汀比较(在26，和52周时)，与二甲双胍所有联用(表4和图 4)导致统计显著减低HbA1c.
图3： (ITT，MMRM)和在52周时(ITT，LOCF)在每个时间点HbA1c校正均数变化
添加至二甲双胍和噻唑烷二酮
在这项52-周安慰剂-对照研究(26-周主要终点)，976例患者被随机化至安慰剂，TRULICITY 0.75 mg每周1次，TRULICITY 1.5 mg每周1次，或艾塞那肽10 µg BID，所有作为添加至二甲双胍的最大耐受剂量(≥1500 mg每天)和吡格列酮[pioglitazone](至45 mg每天)。当治疗被赋予对安慰剂艾塞那肽[Exenatide]治疗组评估是开放的，TRULICITY 0.75 mg,和TRULICITY 1.5 mg 是盲态的。在26周后，在安慰剂治疗组中患者被随机化至或TRULICITY 0.75 mg每周1 |
