|
Zydelig(idelalisib)片用于三种类型血癌患者说明(四)
见剂量和给药方法(2.2)]。
Idelalisib对其他药物的影响
在健康受试者中单独和Zydelig 150 mg共15 剂后，口服单剂量咪达唑仑[midazolam] 5 mg。咪达唑仑Cmax几何均数增加2.4-倍和咪达唑仑AUC几何均数增加5.4-倍。避免Zydelig与CYP3A底物共同给药，因为Zydelig 是一个强CYP3A抑制剂。
在健康受试者中单独和Zydelig 150 mg共12剂后给予单剂量10 mg罗伐他汀[rosuvastatin](OATP1B1和OATP1B3底物)。未观察到暴露于罗伐他汀变化。.
在健康受试者中单独和19剂Zydelig 150 mg后给予单剂量0.5 mg地高辛[digoxin](P-gp底物)。未观察到暴露于地高辛变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用idelalisib进行致癌性研究。
在突变发生(Ames)试验Idelalisib不诱发突变和用人外周血淋巴球细胞体外染色体畸变试验不是致染色体畸变剂。在体内雄性大鼠在高剂量2000 mg/kg Idelalisib微核研究是遗传毒性。Idelalisib可能损害人生育力。在生育力研究，处理雄性大鼠(25，50，或100 mg/kg/day idelalisib) 与未处理雌性交配。在所有剂量水平观察到附睾和睾丸重量减低和在中和高剂量精子浓度减低；但是，对生育力参数没有不良影响。在雄性剂量导致一个暴露(AUC)是约患者在推荐剂量150 mg每天2次时暴露的50%。
在一项分开生育力研究中，处理的雌性大鼠(25，50，或100 mg/kg/day idelalisib)与未处理雄性交配。对生育力参数无不良影响；但是，在高剂量活胚胎数减低。在雌性高剂量导致一个暴露(AUC)约为患者在推荐剂量150 mg每天2次时暴露17-倍。
13.2 动物药理学和/或毒理学
在动物观察的毒性和在患者未报道包括心脏毒性(心肌病变，炎症，和心脏重量增加)和胰腺发现(炎症，出血，和腺泡变性低发生率和增生)。Sprague-Dawley大鼠毒理学研究观察到这些发现在暴露(AUCs)较高于患者在推荐剂量150 mg每天2次报道的暴露。心脏炎症主要见于 28-天大鼠研究s，其他发现是在13-周和/或6-个月研究观察到。
14临床研究
14.1复发慢性淋巴细胞性白血病
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究1)在220例需要治疗和不能耐受标准化学免疫治疗由于共存医学情况，当用肌酐清除率<60 mL/min测量肾功能减低，或来自既往用细胞毒药物治疗骨髓毒性作用结果NCI CTCAE级别≥3中性粒细胞减少或≥3级血小板减少有复发CLL受试者中评价Zydelig。受试者被1:1随机化至接受利妥昔单抗(首次剂量在375 mg/m2，随后剂量在500 mg/m2 每2周共4次输注和每4周另一个4次输注)与或一个口服安慰剂每天2次或用Zydelig 150 mg服用每天2次联用直至疾病进展或不可接受的毒性。
在研究1中，中位年龄71岁(范围47，92)有78%超过65，66%为男性，和90%为高加索人。自诊断中位时间8.5年。既往治疗中位数为3。接近所有(96%)受试者曾接受既往抗-CD20单克隆抗体。最常见(>15%)既往方案为：苯达莫司汀 + 利妥昔单抗(98受试者，45%)[BR]，氟达拉滨[fludarabine] + 环磷酰胺[cyclophosphamide] + 利妥昔单抗(75受试者，34%)，单药利妥昔单抗(67受试者，31%)，氟达拉滨 + 利妥昔单抗(37受试者，17%)，和苯丁酸氦芥[chlorambucil ](36受试者，16%)。
主要终点由独立审评委员会(IRC)评估的无进展生存(PFS)。在预先指定的第一次中期分析后对疗效试验停止。第二次中期分析继续显示Zydelig + 利妥昔单抗统计显著超过安慰剂 + 利妥昔单抗对主要终点PFS (HR：0.18，95% CI[0.10，0.32]，p < 0.0001)。在表6显示疗效结果和图1显示Kaplan-Meier曲线。
图1 研究1 IRC-评估PFS的Kaplan-Meier图
14.2复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤
在一项包括72例有滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤单臂多中心临床试验用利妥昔单抗和一个烷化剂后6个月内已复发和已接受至少2 次既往治疗患者中评价Zydelig在FL患者中评价安全性和疗效。中位年龄为62岁(范围33至84)，54%为男性，和90%为高加索人。在纳入时，92%患者有基线ECOG体能状态0或1。自诊断中位时间为4.7年和既往治疗中位数为4(范围2至12)。最常见既往组合方案为R-CHOP(49%)，BR(50%)，和R-CVP(28%)。在基线时，33%患者已牵连淋巴结外和26%有骨髓牵连。
患者接受口服150 mg的Zydelig每天2次直至疾病进展证据或不可接受毒性。按对恶性淋巴瘤修改的国际工作组反应标准评估肿瘤反应。主要终点是独立审评委员会评估总体反应率 (ORR)。在表7中总结疗效结果。
至反应的中位时间为1.9个月(范围1.6–8.3).
14.3 复发性小淋巴细胞白细胞
在一项单臂多中心临床试验其中包括26例曾至少接受2次既往治疗，和用利妥昔单抗一种烷化剂后6个月内已复发的小淋巴细胞白细胞患者(SLL)中评价Zydelig的安全性和疗效。中位年龄是65岁(范围50至87)，73%为男性，和81%为高加索人。在纳入时，96%患者有基线ECOG 体能状态0或1。自诊断中位时间为6.7年和既往治疗中位数是4(范围2至9)。最常见既往组合方案为BR(81%)，FCR(62%)和R-CHOP(35%)。在基线时，27%患者有淋巴结外牵连。
受试者接受口服150 mg of Zydelig每天2次直至疾病进展证据或不可接受毒性。按照对恶性淋巴瘤修改的国际工作组反应标准评估肿瘤反应。主要终点是独立审评委员会评估的总体反应率(ORR)。表8中总结疗效结果。
16如何供应/贮存和处置
Zydelig片供应如下：
贮存在20–30 °C (68–86 °F)间外出允许15–30 ºC (59–86 ºF)。
●只在原始包装发配。
●如密封瓶盖破坏或丢失不要使用。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。
建议医生和卫生保健专业人员用Zydelig治疗前与患者讨论以下：
● 肝毒性
忠告患者Zydelig可能致肝酶显著升高，和当服用Zydelig时建议系列测试血清肝检验(ALT，AST，和胆红素)[见警告和注意事项(5.1)]。忠告患者报告肝功能失调症状包括黄疸，瘀伤，腹痛，或出血。
● 严重腹泻或结肠炎
忠告患者Zydelig可能致严重腹泻或结肠炎和如一天内大肠运动数增加6次或以上立即告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
● 肺炎
忠告患者肺炎的可能性，和报告任何新或恶化呼吸症状包括咳嗽或呼吸困难[见警告和注意事项(5.3)]。
● 肠道穿孔
忠告患者肠道穿孔的可能 |
|
