剂量Zydelig后至少一个月使用有效避孕。忠告患者如当服用Zydelig时她们成为妊娠，或如怀疑妊娠，联系她们的卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1)]。
8.7 肾受损
对有肌酐清除率(CLcr) ≥ 15 mL/min患者无需调整Zydelig剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
有ALT或AST或胆红素大于正常上限(ULN)受试者与ALT或AST或胆红素值正常健康受试者比较idelalisib的AUC增加至1.7-倍[见临床药理学(12.3)]。不能得到有基线ALT或AST值大于2.5 × ULN或胆红素值大于1.5 × ULN患者安全性和疗效数据，因为在研究1和2这些患者被排除纳入。有基线肝受损患者应被监视Zydelig毒性征象[见警告和注意事项(5)]。遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
11 一般描述
Idelalisib是一种磷脂酰肌醇(-3)激酶的抑制剂，PI3Kδ。
对 idelalisib化学名是 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4(3H)-one。分子式C22H18FN7O和分子量15.42 g/mol。Idelalisib有以下结构式：
Idelalisib是一种白色至灰白色固体有pH-依赖水溶解度范围在环境温度从在pH 5-7 <0.1 mg/mL至在pH 2 超过1 mg/mL。
Zydelig (idelalisib)片是为口服给药、每片含或100 mg或150 mg的idelalisib与以下无活性成分：微晶纤维素，羟基丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和一个片包衣。片含聚乙二醇，滑石，聚乙烯醇，和二氧化钛和FD&C黄 #6/日落黄FCF 铝色淀(为100 mg 片)和氧化铁红(为150 mg片)组成。
12临床药理学
12.1 作用机制
Idelalisib是一种在正常和恶性B-细胞内表达的PI3Kδ激酶的抑制剂。Idelalisib诱导凋亡和抑制来自恶性B-细胞细胞株和原代肿瘤细胞增殖。Idelalisib抑制几条细胞信号通路，包括B-细胞受体(BCR)信号和CXCR4和CXCR5信号，这参与B-细胞交易和归巢[trafficking和homing]至淋巴结和骨髓。淋巴瘤细胞用idelalisib治疗导致趋化和黏附的抑制，和减低细胞活力。
12.2 药效动力学
心电图效应
在46例健康受试者一项安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)交叉研究评价Zydelig(150 mg和400 mg)对QT/QTc间期的影响。在剂量为最大推荐剂量2.7倍时，Zydelig 不延长QT/QTc间期(即，不大于或等于10 ms)。
12.3 药代动力学
吸收
在空腹状态口服单剂量Zydelig后观察到中位Tmax时间在1.5小时。
在空腹状态跨越剂量范围50 mg至350 mg每天2次Idelalisib暴露以低于剂量-正比例方式增加。
相对于空腹条件，与高脂肪餐给予单剂量Zydelig时idelalisib AUC增加1.4-倍。Zydelig可不考虑食物给予。
分布
大于84%的Idelalisib结合至人血浆蛋白不依赖于浓度。均数血-血浆比值为0.7。人群在稳态时中央室表观分布容积是23 L。
代谢和消除
Idelalisib通过醛氧化酶和CYP3A被代谢为其主要代谢物GS-563117。在体外GS-563117对PI3Kδ无活性。Idelalisib被UGT1A4进行次要代谢。
在稳态时人群表观全身清除率是14.9 L/hr。Idelalisib的人群末端消除半衰期为8.2小时。单剂量150 mg [14C] idelalisib后，在粪和尿中分别排泄78%和14%的放射性。GS-563117占尿中反射性的49%和占粪中的44%。
特殊人群
年龄，性别，种族，和体重
群体药代动力学分析表明年龄，性别，种族，和体重对idelalisib暴露没有影响。
儿童患者
尚未在儿童患者中研究idelalisib的药代动力学。
肾受损患者
在健康受试者和有严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min)受试者中进行一项单剂量150 mg Zydelig后药代动力学研究。肌酐清除率对idelalisib暴露无影响。对CLcr ≥15 mL/min患者无需剂量调整。
肝受损患者
在健康受试者和肝受损受试者中进行一项Zydelig的药代动力学研究。在ALT或AST或胆红素值大于正常上限(ULN)受试者与正常AST或ALT或胆红素值受试者比较AUC几何均数增加至 1.7-倍。对基线AST或ALT大于2.5 × ULN或胆红素大于1.5 × ULN患者可以得到的安全性和疗效数据有限，因为研究1和2排除这些患者纳入。有基线肝受损患者应被监视Zydelig毒性征象[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
药物相互作用
体外研究
在体外，Idelalisib是一种醛氧化酶，CYP3A，和UGT1A4的底物。
在体外，Idelalisib抑制CYP2C8，CYP2C19，CYP3A，和UGT1A1和GS-563117抑制CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A和UGT1A1。Idelalisib和GS-563117可能不抑制CYP1A，CYP2B6，和CYP2D6。
在体外，Idelalisib诱导CYP2B6和CYP3A4，但不诱导CYP1A2。GS-563117不诱导这些酶。
在体外，Idelalisib和GS-563117是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。Idelalisib不是OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，或OCT2的底物。GS-563117不是OATP1B1或OATP1B3的底物。
在体外，Idelalisib抑制P-gp，OATP1B1，和OATP1B3，而GS-563117抑制OATP1B1，OATP1B3。Idelalisib可能不抑制BCRP，OCT2，OAT1，或OAT3，而GS-563117很可能不抑制P-gp，BCRP，OCT2，OAT1，或OAT3.
其他药物对Idelalisib的影响
在健康受试者中单独和利福平(一种强CYP3A和P-gp诱导剂)600 mg每天1次共8天后给予单剂量150 mg的Zydelig。利福平减低idelalisib几何均数AUC 75%和Cmax几何均数58%。避免Zydelig与强CYP3A和P-gp诱导剂共同给药。
在健康受试者中单独和酮康唑[ketoconazole](一种强CYP3A和P-gp抑制剂) 400 mg 每天共4天后给予单剂量400 mg的Zydelig。酮康唑增加idelalisib几何均数AUC为1.8-倍。未观察到Cmax几何均数的变化。同时服用CYP3A抑制剂患者应被监视Zydelig毒性的征象[见警告和注意事项(5)]。遵循对不良反应的剂量调整[ |
