(2) 反復投与9）
健康成人6例に、アピキサバン1回2.5及び5mg1日2回反復投与したとき、投与3日目に定常状態に到達し、累積係数は1.7～1.9であった。

(3) 食事の影響（外国人試験）10）
健康成人22例において、絶食時及び食後にアピキサバンを5mg単回経口投与したとき、食後投与におけるCmax及びAUCは、絶食時と比較してそれぞれ約15％及び約20％減少した。

2. 薬物動態

(1) 吸収（外国人試験）11）, 12）
アピキサバンの投与量10mg注）までの絶対バイオアベイラビリティは約50％であった。

(2) 分布（外国人試験）12）～14）
健康成人6例を対象にアピキサバン0.5～5mgを静脈内注）単回投与した時の分布容積は、約21Lであった。アピキサバンは血球にも移行し、血漿中濃度に対する全血中濃度の比は、0.7～0.8であった。アピキサバンの血清蛋白結合率は、約87％であった。

(3) 代謝・排泄（外国人試験）12）, 13）, 15）～21）
アピキサバンは、複数の経路で消失する。アピキサバンの全身クリアランスは、約3.3L/hである。14C-アピキサバンを健康被験者に経口投与したとき、投与された放射能の約25％が代謝物として主として糞中に回収された。未変化体の尿中排泄は全身クリアランスの約27％を占め、胆汁中排泄及び腸での分泌の寄与も観察されている。3-オキソピペリジニル基のO-脱メチル化及び水酸化がアピキサバンの主な代謝部位である。未変化体が活性本体であり、その代謝物は薬理活性を持たない。アピキサバンは、主にCYP3A4/5によって代謝され、CYP1A2、2C8、2C9、2C19及び2J2の寄与は小さい。また、アピキサバンはP-糖蛋白及びBCRPの基質となる。

(4) 特殊集団における薬物動態

1) 腎機能障害者（外国人試験）22）
軽度（クレアチニンクリアランス（CLcr）：51～80mL/min、10例）、中等度（CLcr：30～50mL/min、7例）及び重度（CLcr：15～29mL/min、7例）の腎機能障害を有する被験者への投与において、アピキサバンのAUCは、正常なCLcrの被験者と比較して、それぞれ16、29及び44％増加した（回帰モデルによる推定値）。

2) 肝機能障害者（外国人試験）23）
軽度（Child-Pugh A）及び中等度（Child-Pugh B）の肝機能障害被験者（各8例）及び健康成人（16例）にアピキサバン5mgを単回経口投与したとき、肝障害被験者及び健康成人の薬物動態は類似していた。

3) 年齢及び性差（外国人試験）24）
21～40歳の男女40例及び65～79歳の男女39例にアピキサバン20mg注）を単回投与したとき、Cmaxに年齢の影響は認められなかったが、AUCは高齢者でやや高い値（32％）を示した。
また、女性被験者のCmax及びAUCは男性被験者と比較して、約18％及び約15％高かった。

4) 体重（外国人試験）25）
体重50kg以下（18例）、65～85kg（18例）、及び120kg以上（19例）の被験者55例にアピキサバン10mg注）を単回投与したときのCmax及びAUCは、65～85kg群と比較して50kg以下群では約30％及び約20％高く、120kg以上群では約30％及び約20％低かった。

(5) 薬物相互作用

1) ケトコナゾール（外国人試験）26）
健康成人18例を対象に、CYP3A4及びP-糖蛋白の強力な阻害剤であるケトコナゾール（1回400mg1日1回経口投与）とアピキサバン（10mg注）単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ2及び1.6倍増加した。

2) ジルチアゼム（外国人試験）27）
健康成人18例を対象に、ジルチアゼム（1回360mg1日1回投与）とアピキサバン（10mg注）単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.4及び1.3倍増加した。

3) ナプロキセン（外国人試験）28）
健康成人21例を対象に、ナプロキセン（500mg単回投与）とアピキサバン（10mg注）単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ1.5及び1.6倍増加した。

4) リファンピシン（外国人試験）11）
健康成人20例を対象に、リファンピシン（1回600mg1日1回投与）とアピキサバン（10mg注）単回投与）を併用投与したとき、アピキサバンのAUC及びCmaxの平均値は、アピキサバン単独投与と比較して、それぞれ54％及び42％減少した。

5) エノキサパリン（外国人試験）29）
健康成人20例を対象に、エノキサパリン（40mg単回投与）とアピキサバン（5mg単回投与）を併用投与したとき、Xa因子の阻害は相加的であった。

(6) QT間隔に対する影響（外国人試験）30）
健康成人40例を対象に、アピキサバン1回50mg注）1日1回3日間投与したとき、プラセボで補正したQTc間隔は延長しなかった。

注：本剤の承認用量は1回2.5～5mg1日2回経口投与である。

投与量
（mg）  Cmax
（ng/mL）  AUC0-∞
（ng・h/mL）  Tmax
（h）  T1/2
（h） 
2.5  52.5
（16）  466
（17）※  3.50
（1.5, 6.0）  6.12
（1.21）※ 
10注）  175.7
（22）  1628
（18）  3.00
（1.0, 6.0）  8.11
（4.18） 

各投与量12例、Cmax及びAUC0-∞は幾何平均値（変動係数％）、Tmaxは中央値（範囲）、※N＝10
T1/2は算術平均値（標準偏差）
Cmax：最高血漿中濃度
AUC0-∞：無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
Tmax：最高血漿中濃度到達時間
T1/2：消失半減期

臨床成績

1. 第3相試験

ワルファリンを対照とした国際共同第3相試験（ARISTOTLE試験）31）
非弁膜症性心房細動患者18,201例（日本人336例を含む）を対象に、アピキサバン5mg1日2回（以下、5mg BID）（ただし、血清クレアチニン1.5mg/dL以上、体重60kg以下、年齢80歳以上の3