外国人のデータ）
健康男女被験者を対象とした第I相試験において、女性被験者のAUC0-∞は男性被験者よりも若干高かったが、その差は概して50％未満であった7）。一般的に女性では男性よりもクレアチニンクリアランスが低いことが、原因のひとつであると考えられた。臨床試験において、男女間で有効性及び安全性に違いがなかったことから、用量調節は必要ないと考えられる。
8.相互作用（外国人のデータ）
In vitro試験で本剤は薬物代謝酵素P-450によって代謝されず8）、また、薬物代謝酵素P-450を阻害及び誘導しないことが示されている9,10）。臨床試験ではアトルバスタチン11）、ジクロフェナクナトリウム12）及びジゴキシン13）との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がこれら薬剤に問題となる影響を与えることもなかった。
アミオダロン14）と本剤を経口投与で併用した場合、総ダビガトランのAUCτ,ss及びCmax,ssの幾何平均値はそれぞれ1.58倍及び1.50倍に増加した。ベラパミル15）を本剤投与の1時間前に単回経口投与した場合、総ダビガトランのAUC0-∞及びCmaxの幾何平均値はそれぞれ2.43倍及び2.79倍に増加したが、ベラパミルの反復経口投与において、本剤をベラパミルの2時間前に投与した場合、臨床的に問題となる相互作用は認められなかった（AUC0-∞は1.18倍、Cmaxは1.12倍に増加）。ケトコナゾール16）の単回又は反復経口投与と本剤の併用では、総ダビガトランの曝露量が最大約2.5倍に増加した。キニジン17）の経口投与との併用では1.53～1.56倍に増加した。リファンピシン18）の経口投与との併用では、逆に総ダビガトランの曝露量が約1/3に低下した。これらの相互作用はP-糖蛋白の阻害及び誘導によるものと考えられる。
クラリスロマイシン19）の経口投与との併用では総ダビガトランの曝露量は顕著な影響を受けなかった。
臨床成績
1.日本人を含む第III相国際共同試験成績
非弁膜症性心房細動患者18,113例（うち、日本人326例）を対象として、ワルファリンに対する本剤1回110mg1日2回投与及び1回150mg1日2回投与の非劣性の検証を目的とした国際共同試験が実施され、以下の成績が得られた20）。
試験全体における脳卒中/全身性塞栓症の年間イベント発現率（投与期間1.84年（中央値））
イベント発現例数/投与例数（年間イベント発現率a））
本剤110mg1日2回：182/6015（1.53％）
本剤150mg1日2回：133/6076（1.10％）
ワルファリン：198/6022（1.68％）
ハザード比b）（95％信頼区間）
本剤110mg1日2回vsワルファリン：0.91（0.75，1.12）
本剤150mg1日2回vsワルファリン：0.66（0.53，0.82）
a）年間イベント発現率＝（イベント発生患者の例数/患者・年）×100
b）非劣性の許容限界値はハザード比1.46とされた。
また、試験全体における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ288/6,015例（2.42％）、273/6,076例（2.27％）及び317/6,022例（2.69％）であった。
なお、試験全体における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ318/6,015例（2.67％）、375/6,076例（3.11％）及び396/6,022例（3.36％）であった。
&enter;日本人集団では以下の成績が得られ、全体の成績と比較して同様の傾向がみられた。
日本人集団における脳卒中/全身性塞栓症の年間イベント発現率（投与期間1.33年（中央値））
イベント発現例数/投与例数（年間イベント発現率a））
本剤110mg1日2回：2/107（1.38％）
本剤150mg1日2回：1/111（0.67％）
ワルファリン：4/108（2.65％）
ハザード比（95％信頼区間）
本剤110mg1日2回vsワルファリン：0.52（0.10，2.84）
本剤150mg1日2回vsワルファリン：0.25（0.03，2.27）
a）年間イベント発現率=（イベント発生患者の例数/患者・年）×100
また、日本人集団における血管死の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ1/107例（0.69％）、1/111例（0.67％）及び4/108例（2.65％）であった。
なお、日本人集団における本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（年間イベント発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ8/107例（5.53％）、5/111例（3.33％）及び5/108例（3.31％）であった。
2.国内第II相試験成績
非弁膜症性心房細動患者166例を対象とした国内第II相試験において、血栓塞栓症イベントはワルファリン投与群で1例（1.6％）に虚血性脳卒中が発現したが、本剤1回110mg1日2回、150mg1日2回投与群ではみられなかった21）。
血栓塞栓症イベント発現例数（投与期間84日（中央値））
イベント発現例数/投与例数（発現率）
本剤110mg1日2回：0/46（0％）
本剤150mg1日2回：0/58（0％）
ワルファリン：1/62（1.6％）
なお、本剤及びワルファリンとの関連性を問わない大出血の発現例数（発現率）は、本剤1回110mg1日2回投与群、1回150mg1日2回投与群及びワルファリン投与群で、それぞれ0/46例（0％）、1/58例（1.7％）及び2/62例（3.2％）であった。
薬効薬理
1.凝固時間に対する作用
活性代謝物であるダビガトランはヒトの血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、エカリン凝固時間（ECT）及びプロトロンビン時間（PT）を濃度依存的に延長させた。それぞれのパラメータを2倍に延長させるのに必要なダビガトランの濃度（ED200）はそれぞれ0.23、0.18及び0.83μMであった22）。ラット、ウサギ及びアカゲザルの血漿を用いても、同様に抗凝固作用を示した22）。また、ex vivoにおいても、ダビガトランはラット23）、アカゲザル24）及びウサギ25）において、用量依存的な抗凝固作用（aPTTの延長作用）を示した。
2.静脈血栓症モデルに |
