in患者无需剂量调整。
肝受损患者
在健康受试者和肝受损受试者中进行一项Zydelig的药代动力学研究。在ALT或AST或胆红素值大于正常上限(ULN)受试者与正常AST或ALT或胆红素值受试者比较AUC几何均数增加至 1.7-倍。对基线AST或ALT大于2.5 × ULN或胆红素大于1.5 × ULN患者可以得到的安全性和疗效数据有限，因为研究1和2排除这些患者纳入。有基线肝受损患者应被监视Zydelig毒性征象[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
药物相互作用
体外研究
在体外，Idelalisib是一种醛氧化酶，CYP3A，和UGT1A4的底物。
在体外，Idelalisib抑制CYP2C8，CYP2C19，CYP3A，和UGT1A1和GS-563117抑制CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A和UGT1A1。Idelalisib和GS-563117可能不抑制CYP1A，CYP2B6，和CYP2D6。
在体外，Idelalisib诱导CYP2B6和CYP3A4，但不诱导CYP1A2。GS-563117不诱导这些酶。
在体外，Idelalisib和GS-563117是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。Idelalisib不是OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，或OCT2的底物。GS-563117不是OATP1B1或OATP1B3的底物。
在体外，Idelalisib抑制P-gp，OATP1B1，和OATP1B3，而GS-563117抑制OATP1B1，OATP1B3。Idelalisib可能不抑制BCRP，OCT2，OAT1，或OAT3，而GS-563117很可能不抑制P-gp，BCRP，OCT2，OAT1，或OAT3.
其他药物对Idelalisib的影响
在健康受试者中单独和利福平(一种强CYP3A和P-gp诱导剂)600 mg每天1次共8天后给予单剂量150 mg的Zydelig。利福平减低idelalisib几何均数AUC 75%和Cmax几何均数58%。避免Zydelig与强CYP3A和P-gp诱导剂共同给药。
在健康受试者中单独和酮康唑[ketoconazole](一种强CYP3A和P-gp抑制剂) 400 mg 每天共4天后给予单剂量400 mg的Zydelig。酮康唑增加idelalisib几何均数AUC为1.8-倍。未观察到Cmax几何均数的变化。同时服用CYP3A抑制剂患者应被监视Zydelig毒性的征象[见警告和注意事项(5)]。遵循对不良反应的剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
Idelalisib对其他药物的影响
在健康受试者中单独和Zydelig 150 mg共15 剂后，口服单剂量咪达唑仑[midazolam] 5 mg。咪达唑仑Cmax几何均数增加2.4-倍和咪达唑仑AUC几何均数增加5.4-倍。避免Zydelig与CYP3A底物共同给药，因为Zydelig 是一个强CYP3A抑制剂。
在健康受试者中单独和Zydelig 150 mg共12剂后给予单剂量10 mg罗伐他汀[rosuvastatin](OATP1B1和OATP1B3底物)。未观察到暴露于罗伐他汀变化。.
在健康受试者中单独和19剂Zydelig 150 mg后给予单剂量0.5 mg地高辛[digoxin](P-gp底物)。未观察到暴露于地高辛变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用idelalisib进行致癌性研究。
在突变发生(Ames)试验Idelalisib不诱发突变和用人外周血淋巴球细胞体外染色体畸变试验不是致染色体畸变剂。在体内雄性大鼠在高剂量2000 mg/kg Idelalisib微核研究是遗传毒性。Idelalisib可能损害人生育力。在生育力研究，处理雄性大鼠(25，50，或100 mg/kg/day idelalisib) 与未处理雌性交配。在所有剂量水平观察到附睾和睾丸重量减低和在中和高剂量精子浓度减低；但是，对生育力参数没有不良影响。在雄性剂量导致一个暴露(AUC)是约患者在推荐剂量150 mg每天2次时暴露的50%。
在一项分开生育力研究中，处理的雌性大鼠(25，50，或100 mg/kg/day idelalisib)与未处理雄性交配。对生育力参数无不良影响；但是，在高剂量活胚胎数减低。在雌性高剂量导致一个暴露(AUC)约为患者在推荐剂量150 mg每天2次时暴露17-倍。
13.2 动物药理学和/或毒理学
在动物观察的毒性和在患者未报道包括心脏毒性(心肌病变，炎症，和心脏重量增加)和胰腺发现(炎症，出血，和腺泡变性低发生率和增生)。Sprague-Dawley大鼠毒理学研究观察到这些发现在暴露(AUCs)较高于患者在推荐剂量150 mg每天2次报道的暴露。心脏炎症主要见于 28-天大鼠研究s，其他发现是在13-周和/或6-个月研究观察到。
14临床研究
14.1复发慢性淋巴细胞性白血病
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究1)在220例需要治疗和不能耐受标准化学免疫治疗由于共存医学情况，当用肌酐清除率<60 mL/min测量肾功能减低，或来自既往用细胞毒药物治疗骨髓毒性作用结果NCI CTCAE级别≥3中性粒细胞减少或≥3级血小板减少有复发CLL受试者中评价Zydelig。受试者被1:1随机化至接受利妥昔单抗(首次剂量在375 mg/m2，随后剂量在500 mg/m2 每2周共4次输注和每4周另一个4次输注)与或一个口服安慰剂每天2次或用Zydelig 150 mg服用每天2次联用直至疾病进展或不可接受的毒性。
在研究1中，中位年龄71岁(范围47，92)有78%超过65，66%为男性，和90%为高加索人。自诊断中位时间8.5年。既往治疗中位数为3。接近所有(96%)受试者曾接受既往抗-CD20单克隆抗体。最常见(>15%)既往方案为：苯达莫司汀 + 利妥昔单抗(98受试者，45%)[BR]，氟达拉滨[fludarabine] + 环磷酰胺[cyclophosphamide] + 利妥昔单抗(75受试者，34%)，单药利妥昔单抗(67受试者，31%)，氟达拉滨 + 利妥昔单抗(37受试者，17%)，和苯丁酸氦芥[chlorambucil ](36受试者，16%)。
主要终点由独立审评委员会(IRC)评估的无进展生存(PFS)。在预先指定的第一次中期分析后对疗效试验停止。第二次中期分析继续显示Zydelig + 利妥昔单抗统计显著超过安慰剂 + 利妥昔单抗对主要终点PFS (HR：0.18，95% CI[0.10，0.32]，p < 0.0001)。在表6显示疗效结果和图1显示Kaplan-Meier曲线。
图1 研究1 IRC-评估PFS的Kaplan-Meier图
14.2复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤
在一项包括72例有滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤单臂多中心临床试验用利妥昔单抗和一个烷化剂后6个月内已复发和已接受至少2 次既往治疗患者中评价Zydelig在FL患者中评价安全性和疗效。中位年龄为62岁(范围33至84) |
