7.2 Zydelig对其他药物的影响
CYP3A底物
Zydelig是一种强CYP3A抑制剂。当Zydelig 与一个敏感CYP3A底物共同给药时敏感CYP3A底物的AUC增加5.4-倍。避免Zydelig与CYP3A底物共同给药[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.8)]
风险总结
根据在动物中发现，当给予妊娠妇女Zydelig时可能致胎儿危害。Idelalisib在动物中是致畸胎性。如妊娠期间使用此药，或当服用此药时患者成为妊娠，患者应被忠告对胎儿潜在危害。
动物数据
在一项胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期间被给予口服剂量idelalisib 在25，75，和150 mg/kg/day。在中和高剂量观察到胚胎-胎儿毒性，根据母体体重增量减低也导致母体毒性。在idelalisib剂量≥75 mg/kg/day时的不良发现包括减低胎儿体重，外部畸形(短尾)，和骨骼变异(延迟骨化和/或e颅骨，脊椎，和胸骨的不骨化)。在150 mg/kg/day剂量idelalisib观察到另外发现和包括泌尿生殖失血，完全再吸收，植入后丢失增加，和畸形(椎发育不全与无尾，水脑，和小眼球/无眼球)。大鼠中75和150 mg/kg/day剂量的idelalisib导致暴露(AUC)分别约为人推荐剂量150 mg每天2次时人暴露的12和30倍。
8.3 哺乳母亲
不知道idelalisib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自Zydelig潜在严重不良反应，英做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定低于18岁儿童Zydelig的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在有FL，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，和CLL患者Zydelig的临床试验，131/208例(63%)患者是年龄65岁和以上。未观察到有效性重大差别。在65岁或以上有惰性非霍奇金淋巴瘤患者与较年轻患者比较，较老患者有较高由于一种不良反应终止发生率(28%相比较20%)，严重不良反应较高发生率(64%相比较37%)，和较高死亡发生率(11%相比较5%)。在65岁或以上有CLL患者中与较年轻患者比较，老年患者有较高由于一种不良反应终止发生率(11%相比较5%)，较高严重不良反应发生率(51%相比较43%)，和较高死亡发生率(3%相比较0%)。
8.6 生殖潜能女性
避孕
当妊娠期间给予时Zydelig可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性当服用Zydelig时避免成为妊娠。如正在考虑避孕方法，当服用Zydelig时和末次剂量Zydelig后至少一个月使用有效避孕。忠告患者如当服用Zydelig时她们成为妊娠，或如怀疑妊娠，联系她们的卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1)]。
8.7 肾受损
对有肌酐清除率(CLcr) ≥ 15 mL/min患者无需调整Zydelig剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
有ALT或AST或胆红素大于正常上限(ULN)受试者与ALT或AST或胆红素值正常健康受试者比较idelalisib的AUC增加至1.7-倍[见临床药理学(12.3)]。不能得到有基线ALT或AST值大于2.5 × ULN或胆红素值大于1.5 × ULN患者安全性和疗效数据，因为在研究1和2这些患者被排除纳入。有基线肝受损患者应被监视Zydelig毒性征象[见警告和注意事项(5)]。遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
11 一般描述
Idelalisib是一种磷脂酰肌醇(-3)激酶的抑制剂，PI3Kδ。
对 idelalisib化学名是 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4(3H)-one。分子式C22H18FN7O和分子量15.42 g/mol。Idelalisib有以下结构式：
Idelalisib是一种白色至灰白色固体有pH-依赖水溶解度范围在环境温度从在pH 5-7 <0.1 mg/mL至在pH 2 超过1 mg/mL。
Zydelig (idelalisib)片是为口服给药、每片含或100 mg或150 mg的idelalisib与以下无活性成分：微晶纤维素，羟基丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和一个片包衣。片含聚乙二醇，滑石，聚乙烯醇，和二氧化钛和FD&C黄 #6/日落黄FCF 铝色淀(为100 mg 片)和氧化铁红(为150 mg片)组成。
12临床药理学
12.1 作用机制
Idelalisib是一种在正常和恶性B-细胞内表达的PI3Kδ激酶的抑制剂。Idelalisib诱导凋亡和抑制来自恶性B-细胞细胞株和原代肿瘤细胞增殖。Idelalisib抑制几条细胞信号通路，包括B-细胞受体(BCR)信号和CXCR4和CXCR5信号，这参与B-细胞交易和归巢[trafficking和homing]至淋巴结和骨髓。淋巴瘤细胞用idelalisib治疗导致趋化和黏附的抑制，和减低细胞活力。
12.2 药效动力学
心电图效应
在46例健康受试者一项安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)交叉研究评价Zydelig(150 mg和400 mg)对QT/QTc间期的影响。在剂量为最大推荐剂量2.7倍时，Zydelig 不延长QT/QTc间期(即，不大于或等于10 ms)。
12.3 药代动力学
吸收
在空腹状态口服单剂量Zydelig后观察到中位Tmax时间在1.5小时。
在空腹状态跨越剂量范围50 mg至350 mg每天2次Idelalisib暴露以低于剂量-正比例方式增加。
相对于空腹条件，与高脂肪餐给予单剂量Zydelig时idelalisib AUC增加1.4-倍。Zydelig可不考虑食物给予。
分布
大于84%的Idelalisib结合至人血浆蛋白不依赖于浓度。均数血-血浆比值为0.7。人群在稳态时中央室表观分布容积是23 L。
代谢和消除
Idelalisib通过醛氧化酶和CYP3A被代谢为其主要代谢物GS-563117。在体外GS-563117对PI3Kδ无活性。Idelalisib被UGT1A4进行次要代谢。
在稳态时人群表观全身清除率是14.9 L/hr。Idelalisib的人群末端消除半衰期为8.2小时。单剂量150 mg [14C] idelalisib后，在粪和尿中分别排泄78%和14%的放射性。GS-563117占尿中反射性的49%和占粪中的44%。
特殊人群
年龄，性别，种族，和体重
群体药代动力学分析表明年龄，性别，种族，和体重对idelalisib暴露没有影响。
儿童患者
尚未在儿童患者中研究idelalisib的药代动力学。
肾受损患者
在健康受试者和有严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min)受试者中进行一项单剂量150 mg Zydelig后药代动力学研究。肌酐清除率对idelalisib暴露无影响。对CLcr ≥15 mL/m |
