注射用Beleodaq (belinostat)以无菌冰冻干燥黄色粉供应含500 mg belinostat活性成分。每小瓶换含1000 mg L-精氨酸，USP作为无活性成分。药物产品以一次性使用30 mL透明玻璃小瓶有涂塞和铝制密封有“翻转”帽供应。Beleodaq是意向用9 mL无菌注射用水重建后为静脉给药，而重建溶液输注前进一步用250 mL无菌0.9%氯化钠注射液稀释[见剂量和给药方法(2)]。

12 临床药理学

12.1 作用机制 

Beleodaq是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs催化从组蛋白和有些非-组蛋白蛋白的赖氨酸残基去除乙酰基。在体外，belinostat致乙酰化组蛋白和其他蛋白积蓄，诱导细胞周期停止和/或有些转化细胞的凋亡。与正常细胞比较，Belinostat显示优先向肿瘤细胞细胞毒性。Belinostat在纳摩尔浓度(<250 nM)抑制组蛋白去乙酰化酶的酶活性。

12.2 药效动力学 

心电生理学

曾用Beleodaq进行多项临床试验，收集许多ECG数据和由中央实验室分析。临床ECG和belinostat血浆浓度数据分析显示Beleodaq对心脏复极化作用无有意义的影响。没有一个试验显示Beleodaq对心率，PR时间或QRS时间任何临床上意义变化或自主状态，房-室传导或去极化；没有室速尖端扭转[Torsades de Pointes]病例。. 

12.3 药代动力学 

来自1/2期临床研究从用belinostat剂量范围150至1200 mg/m2合并数据分析belinostat的药代动力学特征。总均数血浆清除率和消除半衰期分别为1240 mL/min和1.1小时。总清除率接近平均肝脏血流(1500 mL/min)，提示高肝提取(清除率是血流依赖)。

分布

均数belinostat分布容积接近总机体水，表明belinostat有受限机体组织分布。在体外血浆研究曾显示在平衡透析分析belinostat血浆浓度从500至25,000 ng/mL中92.9%和95.8%间的belinostat与蛋白结合，而与血浆浓度无关。

代谢

Belinostat是主要地被肝UGT1A1代谢。强UGT1A1抑制剂预计增加对belinostat暴露。Belinostat 还被CYP2A6，CYP2C9，和CYP3A4酶进行肝脏代谢形成belinostat酰胺和belinostat酸。不知道负责形成甲基belinostat和3-(anilinosulfonyl)-benzenecarboxylic acid，( 3-ASBA)的酶。

排泄

Belinostat主要是通过代谢消除在尿中回收未变化药物剂量小于2%。在给药后头24小时在尿中一般排泄所有人主要代谢物(甲基belinostat，belinostat酰胺，belinostat酸，belinostat葡萄糖醛酸甙，和3-ASBA)。代谢物3-ASBA和belinostat葡萄糖醛酸甙代表在尿中排泄belinostat剂量的最高分量(分别为4.61%和30.5%)。

药物-药物相互作用

在体外研究显示belinostat及其代谢物(包括belinostat葡萄糖醛酸甙，belinostat酰胺，甲基belinostat)抑制CYP2C8和CYP2C9的代谢活性。其他代谢物(3-ASBA和belinostat酸)抑制CYP2C8。

在癌症患者中，Beleodaq(1,000 mg/m2)和华法林(5 mg)，一种已知CYP2C9底物共同给药，不增加或R-或S-华法林的AUC或Cmax。

Belinostat可能是糖蛋白(P-gp)底物但可能不抑制P-gp。

12.5 药物基因组学 

在有基因多态性个体中UGT1A1活性减低导致酶活性减低例如UGT1A1*28多态性。约20%黑种人人群，10%白种人人群，和2%亚裔人群是对UGT1A1*28等位基因纯合子。在特定人群中另外减低功能等位基因可能更普遍。

因为belinostat是主要地(80 -90%)被UGT1A1代谢，在有减低的UGT1A1活性患者(如，有UGT1A1*28等位基因患者)the clearance of belinostat的清除率可能减低。在已知是对UGT1A1*28等位基因纯合子的患者中减低Beleodaq起始剂量至750 mg/m2以减小剂量限制 毒性。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 

尚未用belinostat 进行致癌性研究。

在细菌回复突变(Ames试验)测试，一个在体外小鼠淋巴瘤细胞突变发生试验，和一个体内大鼠微核试验Belinostat是遗传毒性。

Beleodaq可能损伤雄性生育力。未进行用belinostat生育力研究。但是，在24周重复剂量犬毒理学研究belinostat影响雄性生殖器官包括减低器官睾丸/附睾重量与睾丸成熟延缓相关。

14 临床研究

复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)

在62个中心进行的一项开放，单臂，非-随机化国际试验，129例有复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者在第1-5天在21-天疗程每天1次用Beleodaq 1,000 mg/m2经静脉历时30分钟输注治疗给药。有120例历史上已被确证的PTCL患者通过中央审评可评价疗效。患者用每三周重复疗程治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。 

主要疗效终点是反应率(完全缓解和部分缓解)当通过一个独立审评委员会(IRC)利用国际工作组标准(IWC) (Cheson 2007)评估。关键性次要疗效终点为反应时间。在头12个月每6周和然后每12周评价反应评估直至从研究治疗开始2年。反应时间的测量是从记录反应的第一天至疾病进展或死亡。疾病反应和进展由IRC用IWC评价。

表3总结了被评价疗效的研究人群的基线人口统计指标和疾病特征。

 

在所有用Beleodaq治疗的可评价患者(N = 120)，用IWC总体反应铝每中央评价为25.8% (n = 31) (表4) 两个纳入的最大组，对周边T细胞淋巴瘤(PTCL)对PTCL未指定(NOS)23.4%，对ALK-1阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)45.5%。

根据反应第一天至疾病进展或死亡的中位反应时间为8.4个月(95% CI：4.5 – 29.4)。对反应者至反应中位时间为5.6周(范围4.3 -50.4周)。9例患者(7.5%)是用Beleodaq治疗后能够向前进行干细胞移植。

15 参考文献