HAE患者有低水平内源性或功能性C1INH。尽管在HAE患者中诱发血管水肿发作事件尚未完全确定，它被认为是接触系统激活，和造成血管通透性增加导致HAE发作的临床表现。C1INH通过血浆激肽释放酶和因子XIIa的失活抑制接触系统激活被认为通过防止缓激肽生成[5]而调节血管通透性.

RUCONEST给药增加功能性C1INH活性的血浆水平。

12.2 药效动力学

补体成分(蛋白) C4是对被激活C1的一种底物。有HAE患者循环中有低水平C4；在HAE患者中RUCONEST 显示剂量依赖性恢复C4补体平衡。在HAE患者中50 IU/kg剂量RUCONEST增加血浆C1INH 活性水平大于0.7 IU/mL (正常最低限)。

12.3 药代动力学 

在一项12例无症状HAE患者(剂量范围从6.25 IU/kg至100 IU/kg)研究中评价RUCONEST的药代动力学。用功能性C1INH水平用非房室分析进行药代动力学评价。在无症状HAE患者RUCONEST给药后(50 IU/kg) (表5)，均数Cmax为1.2 IU/mL，和消除半衰期为约2.5小时。跨越剂量范围25-100 IU/kg RUCONEST的清除率是非线性(随剂量增加清除率减低)。

 

 尚未在特殊患者人群进行RUCONEST的PK研究，确定按种族，年龄(儿童或老年)，或存在肾或肝受损影响。

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

未进行动物研究评价RUCONEST对癌发生和突变发生的影响。未在动物研究中评价生育力。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在大鼠，犬，和食蟹猴用每天剂量RUCONEST至人剂量(50 IU/kg)80倍进行单次和多次给药研究至14天。在一项14-天猴毒理学研究，静脉剂量直至2000 IU/kg 每天2次，观察到AST和ALP 增加在剂量500 IU/kg和更高。在肝和肝酶可逆性增加未观察到组织病理学相关。组织学发现包括胸腺皮质和髓质大小变化，和肾小管衬里上皮细胞微泡。肾小管空泡形成是剂量依赖，但不伴随肾中其他组织学变化。在最高剂量水平2000 IU/kg每天2次这个发现是唯一部分可逆。结论是在这个种属中RUCONEST的NOAEL为1000 IU/kg每天2次。在犬中安全性药理学研究和在兔中一项局部耐受性研究没有不良发现。结论是临床前毒理学数据对剂量直至建议RUCONEST人用剂量(50 IU/kg)40倍未指示在人中使用RUCONEST的安全性担忧。

在兔和大鼠中曾进行胚胎-胎儿研究在RUCONEST剂量为人用剂量50 IU/kg的12.5倍。在大鼠中未观察到畸形胎儿。在兔中观察到胎儿心血管缺陷发生率增加(在治疗组1.12% (2例)与之比较在历史对照为0.03%)。这些发现被认为是机会发现，但不能除外RUCONEST-相关影响。

14 临床研究

在研究1，一项双盲，随机化，安慰剂-对照试验(RCT)包括一个开放延伸(OLE)期；和被另外2个RCTs和另外2个OLE研究结果支持在有HAE急性血管水肿发作患者中确定RUCONEST对治疗的安全性和疗效。

随机化，对照试验 

在一项安慰剂-对照，双盲，随机化研究(研究1)，在有遗传性血管水肿急性发作RUCONEST治疗的患者证实安全性和疗效。两项双盲，随机化，安慰剂-对照研究(研究2和3)提供有效性的支持性证据。从三项随机化研究的每一项开放延伸(OLE)提供HAE发作重复治疗的疗效证据。

研究1是一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验包括开放延伸(OLE)期评估有HAE患者急性发作RUCONEST 50 IU/kg治疗疗效和安全性。75例成年和青少年患者被随机化(3:2)接受RUCONEST 50 IU/kg (N = 44)或安慰剂(N = 31)。患者年龄范围从17至69岁；63%为女性和37% 为男性；96%为高加索人。

主要疗效终点是利用患者-报告从一个治疗效应问卷(TEQ)的两个问题的反应评估至症状开始缓解时间。TEQ要求患者利用一个7-点尺度(“较坏得多”至“较好得多” [TEQ问题1])评估他们在各个受累解剖部位发作症状的严重程度，和自从接受研究药物后(“是”或“否” [TEQ问题2])他们症状是否以开始显著地减轻。实现主要终点，一名患者必须对两个问题都有阳性反应与在下一次评估时持续改善在一起(即，相同或更好反应)。

 

对研究药物给药后4小时没有经受开始缓解患者或对早期经受危及生命咽喉-喉血管水肿症状患者可得到用RUCONEST抢救治疗。如一例患者接受一种可能影响疗效评价药物或实现缓解症状开始前开放RUCONEST作为抢救药物，在最终评估至药物使用前时至症状开始缓解时间被删除[was censored]。

在随机对照试验RCT期，用治疗效应问卷[TEQ]评估，用RUCONEST 50 IU/kg治疗患者与用安慰剂治疗患者比较，至症状缓解开始中位时间统计显著缩短；(表 6 , 图1)。

 

 

图1.至症状开始缓解时间的Kaplan-Meier作图 (研究1, 随机对照期[RCT]) 

在几个计划的亚组分析之中，描述性统计学显示在美国患者(根据治疗效应问卷TEQ)至原发发作部位有持续症状开始缓解的中位时间对接受RUCONEST患者为98分钟[95% CI:(45，240), n=22]和对接受安慰剂患者为90分钟[95% CI:(50, -), n=16]。在这个亚组人群中对接受RUCONEST患者与接受安慰剂患者比较至症状开始缓解时间的危害比为1.20[95%CI 0.48至3.01]。在非美国患者接受RUCONEST有一个至症状开始缓解中位时间为90分钟[95% CI：(63, 120), n=22]和非美国患者接受安慰剂有至症状开始缓解中位时间334分钟[95% CI：(150, -), n=15]。对非美国亚组对接受RUCONEST患者与安慰剂比较危害比为4.82 [95%CI 1.58至14.72]。