5 警告和注意事项

5.1 超敏性

可能发生超敏性反应[见患者咨询资料(17)]。超敏性反应的体征和症状可能包括RUCONEST注射期间或后荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息，低血压，和/或过敏性反应。症状发生应终止 RUCONEST和开始适当治疗。因为超敏性反应可能有症状与HAE发作相似，应仔细考虑治疗方法。

5.2 血栓栓塞事件

在有风险因子患者中在推荐剂量的血浆来源C1酯酶抑制剂产品曾报道严重动脉和静脉血栓栓塞(TE)事件。风险因子可能包括存在静脉内插管/接入装置，血栓形成既往史，患有动脉粥样硬化，使用口服避孕药或某些雄激素，病态肥胖，和静止不动。RUCONEST给予期间和后监视有已知对 TE事件风险因子患者。

6 不良反应

RUCONEST临床研究中严重不良反应是过敏性反应。在所有临床试验中报道最常见不良反应(≥ 2%)是头痛，恶心，和腹泻。

6.1 临床试验经验 

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

RUCONEST临床开发计划在236例受试者(症状性和非-症状性)评价组合总共940次给药。在临床研究中，总共205例症状性HAE患者接受治疗用RUCONEST为组合共650次急性血管水肿发作。这些HAE患者中，83例为单次HAE发作被治疗和122例被治疗为多次发作治疗。

进行三项随机化，安慰剂-对照临床试验(RCTs)其中137例患者经受急性HAE发作接受RUCONEST (或一个初始50 IU/kg或100 IU/kg体重剂量)或安慰剂 (盐水溶液)。

表2显示在随机对照临床试验RCTs与安慰剂比较所有不良反应(ARs)。

 

 整合随机对照试验RCT和开防(OLE)研究总共7项RCT和OLE研究，205例患者经受急性 HAE发作被用RUCONEST治疗总共650次HAE发作)。包括在这个人群为124例患者在50 IU/kg剂量强度对一次或更多次发作被治疗。表3显示不良反应在≥ 2%患者在任何RUCONEST组对整合数据组组合所有7项RCT和OLE研究在经受急性 HAE发作患者。

 

 免疫原性

如同所有治疗性蛋白一样，存在对免疫原性潜能。暴露前和后样品从 205例 HAE患者用RUCONEST治疗650次急性发作的暴露前和后样品测试对血浆来源C1INH或重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]抗体和对宿主血管杂质抗体(HRI)。首次发作前和治疗后和随后重复发作在RUCONEST治疗后第7，22或28，和 90天进行测试。

首次暴露于RUCONEST前，抗-C1INH抗体频数变动从1.2%至1.6%样品。首次暴露后，抗-C1INH抗体频数变动从0.6%至1.0%被测试样品。重复暴露后，抗-C1INH抗体频数变动从0.5至2.2%测试样品。暴露前样品中抗-HRI抗体的频数为1.0%，而首次暴露后变动从3.5% 至4.6%。重复暴露后，抗-HRI抗体频数变动从5.7%至17%样品。5次治疗HAE发作后至少10%受试者形成一种对RUCONEST反应特异性抗体。未检测到抗-C1INH中和抗体。未观察到抗-C1INH和抗-HRI抗体与不良临床发现关联。

抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察到抗体的发生阳性率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对RUCONEST的抗体发生率与对其他产品抗体发生率可能是误导。

上市后经验

因为不良反应上市后报告是自愿和来自大小不明人群，总是不可能可靠估计这些反应或确定与产品暴露因果相互关系。

在 HAE患者接受RUCONEST不良反应包括腹痛和皮疹。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠 

妊娠类别B。在大鼠和兔中进行研究剂量直至人用剂量50 IU/kg的12.5倍，不能排除对胚胎胎儿发育的影响。但是，在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。因为动物生殖研究往往不能预测人反应，妊娠期间只有人明确需要，才应使用RUCONEST。

8.2 分娩和生产 

尚未确定分娩和生产前和期间RUCONEST给药的安全性和疗效。只有如明确需要才使用。

8.3 哺乳母亲

不知道RUCONEST是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中，当RUCONEST被给予哺乳妇女，应谨慎对待。

8.4 儿童使用

在17例青少年患者(13-17岁)对52 次HAE发作治疗评价RUCONEST的安全性和疗效。8/17(47%)青少年患者经受不良反应。在这些患者中无严重不良反应报道。最常见反应(至少2例患者发生)是：腹痛，头痛，和咽喉痛。

8.5 老年人使用.

RUCONEST的临床研究包括7例患者年龄超过65岁。临床研究包括这个年龄组患者数量不够充分不能确定他们的反应是否不同与较年轻患者。

11 一般描述

RUCONEST是一种重组人补体成分1酯酶抑制剂类似物为静脉注射。RUCONEST是从转基因兔乳汁纯制，和供应如无菌，无防腐剂，白色/灰白色冰冻干燥粉为注射重建。一个IU的重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]活性被定义为等同于在1 mL的合并正常血浆存在的C1酯酶抑制活性。

RUCONEST是一种可溶性，单-链糖蛋白含478个氨基酸，有分子质量68 kDa，其中包括约22% 寡糖结构。分子的一级和二级结构和目标蛋白酶选择性是与血浆来源C1酯酶抑制一致。

每个小瓶RUCONEST含2100 IU的重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]，937 mg蔗糖，83.3 mg柠檬酸钠二水合物和1.0 mg柠檬酸一水合物。用14 mL无菌注射用水重建后，每个小瓶RUCONEST 含150 IU的rhC1INH每1 mL在一个20 mM柠檬酸钠缓冲液有pH值6.8。RUCONEST不含防腐剂和每个小瓶是只为单次使用。

RUCONEST是从转基因兔乳汁纯制。兔被维持在密闭群体[colony]被控制和对特异性病原体监视。在被进一步制造前，脱脂奶被对外来污染物筛选。制造加工过程曾通过验证证实适当能力去除和/或病毒灭活(表4)。RUCONEST含宿主相关杂质低于0.002%。

 

12 临床药理学

12.1 作用机制 

C1酯酶抑制剂(C1INH)是人血的正常成分和是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins)。C1INH的主要功能是调节补体和接触系统途径的激活。通过蛋白酶和抑制剂间复合物的形成，导致C1INH失活和消耗二者这些系统进行调节。