CL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频些。
8.6 肾受损
低于1%的ibrutinib是肾排泄。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中Ibrutinib暴露没有改变。. 没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者的数据[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
Ibrutinib在在肝中被代谢和预计有肝受损患者中ibrutinib的暴露显著增加。IMBRUVICA临床试验排除有血清天门冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或谷丙转氨酶(ALT/SGPT) ≥ 3.0 × 正常上限(ULN)的患者。没有充分数据建议有基线肝受损患者IMBRUVICA的剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 生殖潜能的女性和男性
因为IMBRUVICA可致胎儿危害，忠告妇女当服用IMBRUVICA避免成为妊娠[见特殊人群中使用(8.1)].
11 一般描述
Ibrutinib是一种Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。 It is a white to off-white solid with the 经验式C25H24N6O2和分子量440.50。Ibrutinib易溶于二甲基亚砜，溶于甲醇和实际上不溶于水。
注：Bruton氏酪氨酸激酶(缩写为 Btk或BTK)是X-关联原发性免疫缺陷病无γ球蛋白血症(Bruton氏无γ球蛋白血症)牵连的一类型激酶。
Ibrutinib的化学名为1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1Hpyrazolo[3,4 d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one和有下列结构；
为口服给药的IMBRUVICA(ibrutinib)胶囊以白色不透明胶囊供应含活性成分140 mg ibrutinib 。每粒胶囊还含以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸钠，微晶纤维素，月桂基硫酸钠。胶囊壳含明胶二氧化钛和黑色墨汁。每粒白色不透明胶囊用黑墨汁标记“ibr 140 mg”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ibrutinib是一个BTK的小-分子抑制剂。Ibrutinib与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。 非临床研究显示ibrutinib抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。
12.2 药效动力学
在有复发性B-细胞淋巴瘤患者中在ibrutinib剂量≥ 2.5 mg/kg/day (≥ 175 mg/day 对平均体重70 kg)后直至24小时观察到在外周学单核细胞BTK活性位点> 90%占领。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后Ibrutinib被吸收有中位Tmax of 1 to 2小时. Ibrutinib暴露随剂量增加直至剂量840 mg。在560 mg患者中观察的稳态AUC是(均数 ± 标准差) 953 ± 705 ng•h/mL，随食物给予增加ibrutinib暴露过夜空腹给药比较约为2-倍。
分布
在体外ibrutinib与人血浆蛋白可逆性结合为97.3%在浓度范围50至1000 ng/mL不依赖于浓度。在稳态时表观分布容积(Vd,ss/F)为约10000 L。
代谢
代谢是ibrutinib消除的主要途径。它被代谢为几个代谢物主要通过细胞色素P450，CYP3A，和次要程度被CYP2D6。活性代谢物，PCI-45227，是一个二氢二醇代谢物对BTK有抑制活性比ibrutinib约较低15倍。在稳态时对PCI-45227平均代谢物与母体比值范围为1至2.8。
消除
表观清除率(CL/F)为约1000 L/h。Ibrutinib的半衰期为4至6小时。
Ibrutinib，主要地以代谢物型式，主要通过粪消除。在健康受试者单次口服给予放射性标记[14C]-ibrutinib，约90%放射性在168小时内排泄，大多数(80%)在粪中排泄和在尿中占小于10%。未变化ibrutinib约占在粪中排泄放射性产物约1%和尿中无，剂量的其余部分是代谢物。
年龄
年龄(37至84岁)不改变ibrutinib全身清除率。
性别
性别不改变ibrutinib全身清除率。
肾受损
Ibrutinib的肾清除不显著；代谢物尿排泄是< 剂量10%。肌酐清除率>25 mL/min对IMBRUVICA暴露无影响。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或透析患者的数据。
肝受损
Ibrutinib在肝中被代谢。没有有受损肝功能受试者中已完成的临床试验。来自有肝受损受试者正在进行试验的初步PK数据表明有中度肝受损受试者(N=3)(Child-Pugh B)与健康受试者试验观察到的平均暴露比较ibrutinib暴露是约较高6-倍。
药物相互作用
Ibrutinib与CYP3A抑制剂的共同给药
在一项18例健康志愿者的序贯设计试验，在第1天单独给予单剂量120 mg IMBRUVICA和在第7天给予单剂量40 mg IMBRUVICA与400 mg酮康唑联用(在第4-9天每天给予)。酮康唑分别增加ibrutinib剂量-归一化Cmax和AUC 29-倍和24-倍。同时利用基于生理学药代动力学(PBPK) 模型提示在空腹条件下中度CYP3A抑制剂(地尔硫卓和红霉素)可能增加ibrutinib的AUC 6至9-倍。
Ibrutinib与CYP3A诱导剂的共同给药
正在进行的专用药物相互作用试验初步PK数据和同时用PBPK表明利福平(一种强CYP3A诱导剂)可降低ibrutinib Cmax和AUC超过10-倍。同时用PBPK提示一种中度CYP3A诱导剂 (依非韦伦[efavirenz])可减低ibrutinib的AUC直至 3-倍。
Ibrutinib与CYP底物的共同给药
在体外研究表明ibrutinib (I/Ki < 0.07用均数Cmax在560 mg)和PCI-45227(I/Ki < 0.03)在临床剂量很可能不是任何主要CYPs的抑制剂。在体外Ibrutinib和代谢物PCI-45227都是CYP450同工酶弱诱导剂。
Ibrutinib与转运蛋白的底物的共同给药
体外研究表明ibrutinib不是p-糖蛋白(P-gp)的底物。在全身ibrutinib在临床剂量时很可能不是P-gp的抑制剂([I]1/Ki < 0.1)。但是，在胃肠道对P-gp底物可能有影响由于口服剂量后局部浓度较高。口服治疗指数窄的P-gp底物(如，地高辛[digoxin])与IMBRUVICA的共同给药可能增加其血浓度。
13 非临床毒理学
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