妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、投与しないこと。［動物実験（ラット、ウサギ）において、胚・胎児死亡率の増加、胎児発育遅延が報告されている。また、動物実験（ウサギ）において、催奇形性作用（臍ヘルニア）が報告されている。］

2.
授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［授乳中の投与に関する安全性は確立していない。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 調製時
本剤の調製は、過剰な室光及び日光を避けること。調製前に、不溶性異物と変色がないことを目視により確認すること。また、本剤を投与する際には、DEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate：フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含まない輸液バック・ボトル、輸液セットを使用すること。

2.
本剤は調製時の損失を考慮に入れ、下記に示すように過量充填されているので、必ず下記3.調製法に従い注射液の調製を行うこと。

バイアル：トーリセル点滴静注液25mg（テムシロリムスとして）
実充填量：1.2mL（30mg）

バイアル：添付希釈用液
実充填量：2.2mL

3. 調製法
本剤の調製は、無菌的に、二段階の希釈調製を行う。

(1)
1バイアルに添付希釈用液1.8mLを加え、バイアルをよく振り混和する。気泡がおさまるまで待ち、微粒子がないことを目視により確認すること。20～25℃では、24時間安定である。なお、本剤を直接、日局生理食塩液で希釈しないこと。

(2)
(1)で希釈した液から2.5mLを抜き取り、日局生理食塩液250mLに速やかに混和する。本剤を混和する際は激しく振とうしないこと。調製後6時間以内に投与を終了すること。

4.
調製後の本剤は、配合変化のおそれがあるため、他の薬剤とは混合しないこと。

その他の注意

本剤15mg/週注）静脈内投与にスニチニブ25mg経口投与（1日～28日）を併用した第I相臨床試験において、忍容性が認められなかった。
注：本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして25mg週1回投与である。

薬物動態

1. 血中濃度1）
日本人進行性固形癌患者7例にテムシロリムス15mg/m2（平均投与量：24.2mg）注1）を30分間静脈内投与したとき、血中テムシロリムス濃度は多相性の消失を示した。

図1　日本人進行性固形癌患者におけるテムシロリムス15mg/m2静脈内投与後のテムシロリムス及びシロリムスの血中濃度-時間推移（平均±標準偏差）

テムシロリムスのCmax及びシロリムスのCmax及びAUCは用量比よりも低い割合で上昇した。
（表1参照）

2. 分布（外国人における成績）2,3）
テムシロリムスは血球中のFKBP-12と結合し用量依存的な分布を示す。その解離定数Kd（血球中の全FKBP-12の50％が結合する濃度）は5.1±3.0ng/mL（平均±標準偏差）であった。
14C-標識テムシロリムス濃度を20及び100ng/mLに調製したヒト血液を37℃で30分間インキュベーションしたときの血液/血漿中放射能濃度比はそれぞれ3.6及び3.4であった（in vitro試験）。
14C-標識テムシロリムスを10及び100ng/mL含有する赤血球懸濁血漿中（ヘマトクリット0.45）において、14C-標識テムシロリムスの蛋白結合率はそれぞれ85％及び87％であった（in vitro試験）。

3. 代謝（外国人における成績）4）
テムシロリムス及びシロリムスはCYP3A4により代謝される。テムシロリムス静脈内投与後に見られる主な代謝物はシロリムス（活性代謝物）であると考えられた。

4. 排泄（外国人における成績）4）
男性健康被験者に14C-標識テムシロリムス25mgを静脈内投与したとき、総放射能の78％が糞中に、4.6％が尿中に排泄された。

5. *肝機能障害患者における薬物動態（外国人における成績）5）
軽度及び中等度注1）の肝機能障害患者（17例及び7例）にテムシロリムス25mgを30分間静脈内投与したとき、テムシロリムスの平均AUCは同じ投与量を肝機能正常患者6名に投与したときの約1.4倍及び約1.7倍であり、シロリムスの平均AUCはそれぞれ約1.5倍及び約1.7倍であった。
また、重度注1）の肝機能障害患者7名にテムシロリムス10mg注2）を30分間静脈内投与したときのテムシロリムスの平均AUCは同じ投与量を軽度注1）の肝機能障害患者7名に投与したときの約1.7倍であり、シロリムスの平均AUCは約0.8倍であった。
注1：NCI-ODWG基準による分類
注2：本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして25mg週1回投与である。

表1　日本人進行性固形癌患者におけるテムシロリムス15mg/m2及び45mg/m2静脈内投与後の薬物動態パラメータ

 　  15mg/m2 注1）投与時
（n=7）  45mg/m2 注1）投与時
（n=3） 
テムシロリムス  　  　 
　Cmax（ng/mL）  1014±316  1793±422 
　tmax（hr）  0.51±0.0  0.34±0.2 
　t1/2（hr）  14.8±0.68  13.5±1.09 
　AUC0～∞（ng・h/mL）  2873±358  2750±250 
　CL（L/hr）  8.48±1.73  27.2±6.37 
　Vdss（L）  84±11  163±27 
シロリムス（代謝物）  　  　 
　Cmax （ng/mL）  89.1±40.5  157.3±37.1 
　tmax（hr）  7.53±11.3  1.87±1.9 
　t1/2（hr）  67.0&plusm