2.
反復投与毒性試験において、雄マウス及びイヌで精巣及び精巣上体の重量減少、萎縮又は変性、精子減少、異型精子等が、雌では性成熟遅延、黄体数の減少又は消失、子宮の重量減少及び萎縮等が認められた。これらの試験結果から生殖機能に障害を及ぼす可能性が示唆された。4）
3.
受胎能試験において、雌マウスで受胎率及び胚生存率の低下が認められており、本試験結果から妊孕性低下の可能性が示唆された。4）

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与（日本人データ）5）
固形癌患者6例に本剤5、7及び10mgを単回投与注）（食後）したとき、4.00～4.10時間（中央値）で最高血漿中濃度に到達し、消失半減期は4.8～5.9時間であった。5、7及び10mg単回投与後のCmax及びAUC0-∞は投与量の増加に概ね比例して増加した。
（表1参照）

(2) 反復投与（日本人データ）6）
固形癌患者12例に本剤5mgを1日2回反復経口投与（食後）したときの累積係数（Rac）の平均値（変動係数）は1.48（32％）であった。
（表2参照）

日本人固形癌患者に本剤1回5mg1日2回投与したときの血漿中アキシチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

(3) 絶対バイオアベイラビリティ（外国人データ）7）
本剤の絶対バイオアベイラビリティの平均値（変動係数）は58％（45％）であった。

(4) 食事の影響（外国人データ）8）
健康成人30例に本剤5mgをクロスオーバー法により空腹時又は食後（中脂肪食及び高脂肪食）に単回経口投与注）した。空腹時と比較して、中脂肪食摂取後のCmax及びAUC0-∞はそれぞれ0.843及び0.895倍、高脂肪食摂取後のCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.11及び1.19倍であった。

2. 分布（外国人データ）7,9）
健康成人にアキシチニブを静脈内投与注）（1mg）したときの分布容積の平均値（変動係数）は68L（23％）であった。
アキシチニブの血漿蛋白結合率（平衡透析法、0.2～20μg/mL）に関して、濃度依存性は認められず、99.5％であった（in vitro試験）。
アキシチニブ（14C-標識アキシチニブ添加濃度：0.4μg/mL及び4μg/mL）の血液/血漿中濃度比は、0.8であった（in vitro試験）。

3. 代謝・排泄（外国人データ）7,10～12）
本剤は主にCYP3A4/5、一部はCYP1A2、CYP2C19又はUGT1A1によって代謝される（in vitro試験）。
健康成人男性8例に14C-標識アキシチニブ5mgを単回経口投与注）したとき、投与後13日までに、投与した放射能の33.5％及び22.0％が、それぞれ糞便及び尿中に回収された。未変化体は糞便中に主な放射能成分として、投与量の12％が回収されたが、尿中には検出されなかった。血漿中の主代謝物は、グルクロン酸抱合体及びスルホキシド体であった。In vitro試験において、グルクロン酸抱合体及びスルホキシド体のVEGFR-2のリン酸化阻害作用は、未変化体のそれぞれ約1/8000及び1/400倍であった。
健康成人にアキシチニブを静脈内投与注）（1mg）したときの全身クリアランスの平均値（変動係数）は21L/h（44％）であった。
4. 特殊集団における薬物動態
(1) 肝機能障害を有する被験者における薬物動態（外国人データ）13）
本剤5mgを肝機能が正常な被験者（n＝8）軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の肝機能障害を有する被験者（各8例）に単回投与注）した。軽度の肝機能障害を有する被験者におけるアキシチニブのCmax及びAUC0-∞は、健康被験者のそれぞれ0.89及び0.78倍であったが、中等度の肝機能障害を有する被験者におけるアキシチニブのCmax及びAUC0-∞は、健康被験者のそれぞれ1.28及び1.95倍に上昇した。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する被験者を対象とした臨床試験は実施していない。
(2) 腎機能障害を有する被験者における薬物動態（日本人及び外国人データ）
本剤に関して、腎機能低下者を対象にした薬物動態試験は実施していない。
健康成人及び癌患者を対象に母集団薬物動態解析を実施している（590例）。腎機能をCLcr（mL/min）に基づいて90mL/min以上（正常腎機能、381例）、60～89mL/min（軽度腎機能低下、139例）、30～59mL/min（中等度腎機能低下、64例）、15～29mL/min（重度腎機能低下、5例）、15mL/min未満［末期腎疾患（ESRD）1例］に分類したとき、アキシチニブの全身クリアランスの中央値はそれぞれ14.0、10.7、12.3、7.81及び12.6L/hであり、腎機能低下は本剤のクリアランスにほとんど影響を与えなかった。
注：本剤の承認用法用量は1回5mg1日2回経口投与である。［「用法・用量」の項参照］

表1

 投与量
（mg）  　  Cmax
（ng/mL）  AUC0-∞
（ng・h/mL）  tmax注）
（h）  t1/2
（h） 
5  平均値（CV％）  17.0（69.9）  142（85.9）  4.10（3.95, 6.02）  4.8（58.9） 
7  平均値（CV％）  23.3（88.2）  181（80.2）  4.00（0.983, 9.88）  5.1（50.9） 
10  平均値（CV％）  34.9（114.7）  288（91.1）  4.02（2.05, 6.00）  5.9（58.8） 

被験者数：6例
Cmax：最高血漿中濃度、AUC0-∞：投与後0から無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積、tmax：最高血漿中濃度到達時間、t1/2：消失半減期、CV％：変動係数（％）、Cmax及びAUC0-∞は幾何平均値、t1/2は算術平均値
注：中央値（最小値、最大値）
表2
 日数
（被験者数）  　  Cmax
（ng/mL）  AUCτ
（ng・h/mL）  tmax注）
（h）  Rac 
1日目（n＝12）  幾何平均値（CV％）  20.7（45.9）  111（61.4）  3（2, 4）  - 
15日目（n＝11）  幾何平均値（CV