它含PEG治疗药物患者反应有影响。
8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
未完成生殖和发育毒性的完全评价。未曾用适当进行KRYSTEXXA的动物生殖研究。不知道当KRYSTEXXA给予妊娠妇女是否可引起胎儿危害或可能影响生殖能力。在妊娠妇女中无适当和well-对照良好的研究。只有明确需求才应在妊娠期间使用KRYSTEXXA。
在大鼠中在怀孕第6天至第16天静脉途径给予0，5，10，或40 mg/kg每周2次(根据体表面积mg/m2比较剂量为最大推荐人剂量(MRHD)8 mg(0.133 mg/kg(基于60 kg体重人)每2周较高于约6-倍至50-倍)Pegloticase无致畸胎性。
8.3 哺乳母亲
不知道此药是否排泄至人乳中。因为许多药物排泄至人乳汁和因为对哺乳婴儿严重不良反应潜能，不推荐对哺乳母亲给KRYSTEXXA。
8.4 儿童使用
尚未确定小于18岁儿童患者中KRYSTEXXA的安全性和有效性。
8.5 老年人
在对照研究中用KRYSTEXXA治疗患者8 mg每2周1次总数中，34%(29/85例)是65岁和以上和12%(10/85例)是75岁和以上。未观察到年老和较年轻患者间安全性或有效性总体差别，但不能除外某些老年个体灵敏度较高。对65岁和以上患者无需调整剂量。
8.6 肾损伤
肾损伤患者无需调整剂量。总共32%(27/85例)用KRYSTEXXA 8 mg每2周1次治疗患者有肌酐清除率≤62.5 mL/min。观察到疗效总体无差别。
10 药物过量
用KRYSTEXXA未曾报道药物过量，曾单次静脉给予最大剂量为12 mg作为尿酸酶蛋白。
应监视怀疑接受药物过量患者，和因为无特异性解毒药，应开始一般支持措施。
11 一般描述
KRYSTEXXA(pegloticase)是一种尿酸特异性酶，它是聚乙二醇化产品，由重组修饰的哺乳动物尿酸盐氧化酶(uricase)组成，通过遗传工程修饰大肠杆菌株生产。尿酸酶被共价结合至聚乙二醇单甲醚[mPEG](分子量10 kDa)。编码尿酸酶的cDNA是根据哺乳动物序列。每个尿酸酶亚单位有分子量约34 kDa每亚单位。Pegloticase的平均分子量(四聚酶结合至mPEG)是约540 kDa。
KRYSTEXXA意向静脉输注。
KRYSTEXXA是一种无菌，澄明，无色溶液在-缓冲液生理盐水中含8 mg/mL pegloticase。
KRYSTEXXA(pegloticase)浓度是用尿酸酶蛋白浓度表示。每mL KRYSTEXXA含8 mg尿酸酶蛋白(结合至24 mg 10 kDa mPEG)，2.18 mg二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4?2H2O)，8.77 mg氯化钠(NaCl)，0.43 mg二水磷酸二氢钠(NaH2PO4?2H2O)，和注射用水以输送8 mg pegloticase (为尿酸酶蛋白)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
KRYSTEXXA是一种尿酸特异性酶是一种重组尿酸酶和通过催化尿酸氧化为尿囊素，因此降低血清尿酸达到其治疗作用。尿囊素是一种惰性和水溶性嘌呤代谢物。容易消除主要经肾排泄。
12.2 药效学
首次给予KRYSTEXXA后约24小时，在KRYSTEXXA组中受试者平均血浆尿酸水平是0.7 mg/dL对KRYSTEXXA 8 mg每2周1次组。与之比较，安慰剂组平均血浆尿酸水平为8.2 mg/dL。
在一项在24例症状性痛风患者(n=4受试者/剂量组的单次，剂量范围试验，静脉输注0.5，1，2，4，8或12 mg pegloticase)1小时后，血浆尿酸随pegloticase剂量或浓度增加而减低。血浆尿酸的抑制时间似乎随pegloticase剂量增加。观察到随剂量8 mg和12 mg血浆尿酸持续降低低于溶解度浓度6 mg/dL长于300小时。
12.3 药代动力学
根据尿酸酶的酶活性测量测定血清Pegloticase水平。
在23例症状性痛风患者单次静脉输注0.5 mg至12 mg pegloticase后，pegloticase的最大血清浓度与给药剂量成正比例增高。
群体药代动力学分析显示年龄，性别，体重，和肌酐清除率不影响pegloticase的药代动力学。发现在模型中决定清除率和分布容积的显著协变量包括是体表面积和抗-pegloticase抗体。
在儿童和青少年中未曾研究pegloticase的药代动力学。
未进行正式研究检查或肾或肝损伤对pegloticase药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力损伤
未曾进行长期动物研究评价pegloticase的致癌潜能。
未曾评价pegloticase的遗传毒性潜能。
未曾在动物中进行生育力研究。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在一项在犬中12-周静脉重复给药研究，脾脏中空泡巨噬细胞剂量-依赖增多。The presence of 空泡巨噬细胞的存在可能反映被注入pegloticase(外来)物质从循环累积去除。伴随空泡发现无退行变性，炎症，或坏死的证据，然而有对脂多糖功能性反应减低的证据。
在一项9-周，重复给药犬研究，几种器官内有剂量依赖空泡细胞增加，包括脾，肾上腺，肝，心，十二指肠和空肠。脾脏，肝，十二指肠和空肠中，这些空泡是在巨噬细胞内和最可能代表从循环吞噬去除pegloticase。然而，在心和肾上腺中空泡细胞染色与巨噬细胞不一样。心的主动脉流出道, 空泡是在主动脉内膜衬里中内皮细胞胞浆内。在肾上腺中，空泡是位于网状层和束状带中皮质细胞内。这些发现的临床意义和功能性后果不知道。
14 临床研究
在两项：试验1和试验2为期6个月时间的重复，多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究研究成年对常规治疗难治的慢性痛风患者中KRYSTEXXA的疗效。患者按2:2:1比率被随机化至接受KRYSTEXXA 8 mg每2周1次或每4周1次或安慰剂。研究按存在痛风石分层。百分率71(71%)患者有基线痛风石。所有患者用一种口服抗组织胺，静脉皮质激素和对乙酰氨基酚[acetaminophen]预防。除非药物禁忌或不能耐受，在KRYSTEXXA治疗开始前至少1周，患者还接受用非-甾体抗炎药(NSAIDs)或秋水仙碱，或二者兼用预防痛风发作。完成随机化临床试验患者是合格纳入2-年开放延伸研究的合格条件。
患者纳入试验的合格标准是：基线血清尿酸(SUA)至少8 mg/dL；有症状性痛风在既往18个月内痛风至少发作3次，或至少1个痛风石或痛风性关节炎；和有自我报告的对别嘌呤醇[allopurinol]禁忌或用别嘌呤醇在最大适当剂量治疗至少3个月，尿酸正常化(至低于6 mg/dL)治疗失败史。
研究受试者的平均年龄是55岁(23-89)；82%是男性，平均体重指数(BMI)为33 kg/m2，平均痛风时间为15年，和平均基线血清尿酸(SUA)是10 mg/dL。
为评估KRYSTEXXA降低尿酸的疗效，两项试验中主要终点是在3个月和6个月期间的至少80%时间血浆尿酸(PUA)达到低于6 mg/dL患者的比例，如表2所示，用KRYSTEXXA治疗患者每2周1次尿酸 |
