YKADIA 剂量约三分之一，取整至最近150 mg剂量强度。一种强CYP3A抑制剂终止后，用强CYP3A4抑制剂前所用剂量恢复开始ZYKADIA剂量。
不要食用柚子和柚子汁因它们可抑制CYP3A。
强CYP3A诱导剂
利福平[Rifampin](一种强CYP3A4/P-gp诱导剂)减低ceritinib的全身暴露[见临床药理学(12.3)]。用ZYKADIA治疗期间避免强CYP3A诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，和圣约翰草[St. John’s Wort])同时使用。
7.2 Ceritinib对其他药物的影响
Ceritinib在临床浓度可能抑制CYP3A和CYP2C9[见临床药理学(12.3)]。用ZYKADIA治疗期间避免已知有狭窄治疗指数或底物主要地被CYP3A和CYP2C9代谢的CYP3A和CYP2C9底物同时使用。如使用这些药物是不可避免，考虑减低有狭窄治疗指数CYP3A底物的剂量(如，阿芬太尼[alfentanil]，环孢素[cyclosporine]，二氢麦角胺[dihydroergotamine]，麦角胺[ergotamine]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齐特[pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西罗莫司[sirolimus]，他克莫司[tacrolimus])和有狭窄治疗指数CYP2C9底物(如，苯妥英，华法林[warfarin])。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结
根据其作用机制，当给予某个妊娠妇女ZYKADIA可能致胎儿危害。在动物研究中，大鼠和兔器官形成期时给予ceritinib至大鼠和兔在母体血浆暴露低于推荐人用剂量致骨骼异常增加。如妊娠期间使用药物，或如当患者用此药时成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
在一项胚胎-胎儿发育研究其中妊娠大鼠器官形成期时被给予每天剂量ceritinib，在低至50 mg/kg(按AUC在推荐剂量小于人暴露的0.5-倍)观察到剂量-相关的骨骼异常。发现包括骨化延迟和骨骼变异。
在妊娠兔器官形成期期间给予ceritinib每天，在剂量等于或大于2 mg/kg/day(按AUC在推荐剂量人暴露的约0.015-倍)观察到剂量-相关的骨骼异常，包括不完全骨化。在剂量等于或大于10 mg/kg/day(按推荐剂量AUC约人暴露的0.13-倍)观察到一个低发生率的内脏异常，包括缺少或错位胆囊和食管后锁骨下心脏动脉。在兔中在剂量35 mg/kg或更大时发生母体毒性和流产。此外，在剂量50 mg/kg观察到胚胎致死率。
8.3 哺乳母亲
不知道ceritinib或其代谢物是否在人乳汁中存在。因为人乳汁中存在许多药物和因为哺乳婴儿来自ceritinib潜在严重不良反应，忠告母亲终止哺乳。
8.4 儿童使用
尚未确定ZYKADIA在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
ZYKADIA的临床研究没有包括足够数量年龄65岁和以上受试者不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者。在研究1中255例接受推荐剂量ZYKADIA患者，40例(16%)为65岁或以上。
8.6 肝受损
因为ceritinib是主要地通过肝脏消除，有肝受损患者可能增加暴露。根据群体药代动力学分析的结果对有轻度肝受损患者(总胆红素小于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素大于ULN 1.0至1.5倍和任何AST)建议不剂量调整[见临床药理学(12.3)]。对有中度至严重肝受损患者没有确定推荐剂量。
8.7 生殖潜能女性和男性
避孕
根据其作用机制，当给予妊娠妇女ZYKADIA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性用ZYKADIA治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕。
11 一般描述
ZYKADIA(ceritinib)是一种为口服给药的酪氨酸激酶抑制剂。Ceritinib的分子式为C28H36N5O3ClS。分子量为558.14 g/mole。化学上被描述为 5-Chloro-N4-[2-[(1methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-methyl-2-(1-methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine。化学结构式显示如下：
Ceritinib是一种白色至几乎白色或淡黄色或淡棕色粉有pKa值9.7和4.1。
ZYKADIA以印刷的硬明胶胶囊供应含150 mg ceritinib和以下无活性成分：胶体无水二氧化硅，L-羟丙基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠，和硬明胶胶囊壳。胶囊壳由明胶，靛蓝，和二氧化钛组成。
12. 临床药理学
12.1 作用机制
Ceritinib是一种激酶抑制剂。在或生化或细胞学分析鉴定在临床相关浓度ceritinib抑制的靶点是包括ALK，胰岛素-样生长因子受体(IGF-1R)，胰岛素受体(InsR)，和ROS1。这些之中，ceritinib 是对ALK是最活性。Ceritinib抑制ALK的自身磷酸化，ALK-介导下游信号蛋白的磷酸化，和在体外和体内分析中ALK-依赖癌细胞的增殖。
Ceritinib抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK 融合蛋白细胞株在体外的增殖和在小鼠和大鼠中显示剂量依赖地抑制EML4-ALK-阳性NSCLC异种移植瘤的生长。在携带证实对克唑替尼耐药的EML4-ALK-阳性NSCLC异种移植瘤小鼠中Ceritinib在临床相关浓度范围时表现出剂量依赖抗肿瘤活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理
在一项开放，剂量递增，和扩展研究在单次给药后和在稳态时收集系列ECGs评价ceritinib对 QT间期的影响。总共304例患者用ZYKADIA治疗剂量范围从50至750 mg有255例用ZYKADIA750 mg治疗患者。1/304例患者(小于1%)被发现有QTc大于500 msec和10例患者(3%) 从基线增加QTc大于60 msec。在稳态均数浓度时QTc数据分析的中心趋势显示在ZYKADIA 750 mg QTc的90% CI的双侧上限为16 msec。一项药代动力学/药效动力学分析提示浓度-依赖性QTc间期延长[见警告和注意事项(5.4)]。
根据ECG数据的中央审议，2/304例患者(0.7%)有心动过缓被定义为小于50跳每分。在研究1中3%患者报道心动过缓为一种不良药物反应。
12.3 药代动力学
吸收
患者单次口服ZYKADIA后，约在4至6小时实现ceritinib血浆峰水平(Cmax)，和曲线下面积 (AUC)和跨越50至750 mg Cmax与剂量正比例增加。未曾测定ZYKADIA的绝对生物利用度。
ZYKADIA 750 mg 1次口服给药后，约15天达到稳态与3周后几何均数积蓄比值6.2。50 至750 mg 1次口服重复给药全身暴露以较大于剂量正比例的方式增加。
餐后ceritinib的全身暴露增加。在健康受试者进行的一项食物影响研究当与空腹状态比较时，用单次500 mg ceritinib 剂量显示高脂肪餐(含约1000热量和58克脂肪)增加ceritinib的 |
