于12 岁受试者中安全性图形是可接受的。从< 2岁受试者的药代动力学数据可外推疗效数据。[见临床药理学(12.3)]
8.5 老年人使用
ALPROLIX™的临床研究没有包括年龄65和以上受试者充分数量不能确定他们的反应是否不同与较年轻受试者。
11 一般描述
凝血因子IX(重组)，Fc融合蛋白[rFIXFc]，在ALPROLIX™中的活性组分，是一个完整重组凝血因子IX蛋白由人凝血因子IX序列共价地连接至人免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc结构域。rFIXFc的因子IX部分有一级氨基酸序列与血浆来源因子IX的苏氨酸Thr148等位型和结构及功能性质与内源性因子IX相似。rFIXFc的Fc结构域含IgG1的铰链CH2，和CH3区。rFIXFc含867氨基酸与分子量约98 k道尔顿。
注以下是人因子IX的氨基酸序列。
MQRVNMIMAE SPGLITICLL GYLLSAECTV FLDHENANKI LNRPKRYNSG
KLEEFVQGNL ERECMEEKCS FEEAREVFEN TERTTEFWKQ YVDGDQCESN
PCLNGGSCKD DINSYECWCP FGFEGKNCEL DVTCNIKNGR CEQFCKNSAD
NKVVCSCTEG YRLAENQKSC EPAVPFPCGR VSVSQTSKLT RAETVFPDVD
YVNSTEAETI LDNITQSTQS FNDFTRVVGG EDAKPGQFPW QVVLNGKVDA
FCGGSIVNEK WIVTAAHCVE TGVKITVVAG EHNIEETEHT EQKRNVIRII
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GYVSGWGRVF HKGRSALVLQ YLRVPLVDRA TCLRSTKFTI YNNMFCAGFH
EGGRDSCQGD SGGPHVTEVE GTSFLTGIIS WGEECAMKGK YGIYTKVSRY
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ALPROLIX™不来源于人血和不含防腐剂。重组因子IX Fc融合蛋白是在人胚胎肾(HEK)细胞株内表达，细胞产生rFIXFc至确定的不含动物或人来源蛋白细胞培养介质。rFIXFc的纯化过程不包括使用单抗试剂。为增强病毒安全性，纯化过程掺入经确证病毒清除的纳米过滤步骤和柱层析步骤。被活化的因子IX Fc融合蛋白(FIXaFc)被限定为≤0.035 FIXaFc/FIXFc克分子百分率。
ALPROLIX™是一个无菌，无热原，无防腐剂，白色至灰白色，冻干饼为与提供稀释液重建为静脉注射溶液。重建后，溶液外观清澈至乳白和含赋形剂：蔗糖，甘露醇，氯化钠，L-组氨酸和聚山梨醇20。可得到单次使用小瓶ALPROLIX™含标示量因子IX活性，以国际单位表示。每小瓶含标称值500 IU，1000 IU，2000 IU或3000 IU。
12 临床药理学
12.1 作用机制
ALPROLIX™是一个完整重组，融合蛋白暂时取代有效有效止血丢失的凝血因子IX。 ALPROLIX™含人IgG1的Fc区，Fc结合至新生儿Fc受体(FcRn)。FcRn是天然存在通过将免疫球蛋白延迟循环返回循环的通路的一个部分并延长免疫球蛋白的半衰期。
12.2 药效动力学
乙型血友病是一种出血疾病特征是功能性凝血因子IX(FIX)的缺乏，导致，一种已建立为体外测试因子IX生物学活性的活化部分凝血活酶时间(aPTT)试验凝固时间延长。用ALPROLIX™治疗在跨越有效给药期间aPTT时间缩短。
12.3 药代动力学
在22例受试者历时10分钟静脉输注单剂量IU/kg后评价ALPROLIX™(rFIXFc)的药代动力学(PK)。根据一阶段凝固试验的血浆FIX活性计算血浆PK参数(表4)。为PK分析在给药前和给药后至240小时(10天)的11个时间点采集血样品。PK数据证实ALPROLIX™有延长循环半衰期。
重复给药显示跨越26周期间ALPROLIX™ PK图形稳定有可比性的PK参数。
在一个27例受试者亚组中评价100 IU/kg剂量ALPROLIX™后PK参数。对此亚组，均数药物清除率(CL)为2.65 (21.7%) mL/kg/h，最大活性浓度(Cmax)为99.89 IU/dL(20.1%)和至1% FIX活性为15.8天(21.3%).
儿童和青少年药代动力学
在既往治疗过患者开放，多中心研究中对青少年(12至17岁)和儿童(2至11岁)测定ALPROLIX™(rFIXFc)的药代动力学(PK)参数[见特殊人群中使用(8.4)]。
在11例可评价的青少年接受历时10分钟静脉输注单剂量ALPROLIX™后评价药代动力学参数。给药前和给药后直至336小时(14天)的多个时间点采集PK样品。在另一项研究中，在18例可评价的儿童(2至11岁)在历时10分钟静脉输注接受单剂量ALPROLIX™后评价PK参数。给药前和给药后直至168小时(7天)的多个时间点采集PK样品。根据血浆FIX活性时间图形估算ALPROLIX™的PK参数。
表5展示来自29例受试者2至17岁的儿童数据计算的PK参数。与成年比较，在12岁以下儿童中增量回收似乎较低和体重校正清除率似乎较高。这可能导致在12岁以下儿童中需要对公斤体重调整剂量。[见特殊人群中使用(8.4)]
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未在动物中进行长期研究评价ALPROLIX™的致癌性潜能，或研究确定ALPROLIX™对遗传毒性或生育力的影响。已完成一项ALPROLIX™致癌性潜能评估和已确定来自使用产品无致癌性风险。
14 临床研究
在一项多中心，前瞻性，开放临床试验比较两项预防治疗方案(每周固定和个体化间隔)对发作(对-需要)治疗中评价ALPROLIX™的安全性和疗效; 确定在治疗出血发作中的止血疗效；和确定在进行围手术期间处理进行重大手术的止血疗效。总共123例有严重乙型血友病以前治疗过患者(PTPs)(内源性FIX活性≤ 2%)，年龄12-71岁被随访至77周。
在固定每周间隔臂63例受试者接受ALPROLIX™为常规预防在初始剂量50 IU/kg开始。当临床指示预防出血时，调整剂量高于基线或较高维持FIX低谷水平1%和3%间。50例受试者需要至少一次剂量调整和调整剂量中位次数为1次。对研究总体中位剂量为45.2 IU/kg (四分位范围：38.1，53.7 IU/kg)。在58受试者在研究共至少9个月中位每周剂量最后6个月期间在研究为40.7 IU/kg (四分位范围：32.3，54.1 IU/kg)。
在个体化间隔臂的29例受试者接受ALPROLIX™为常规预防每10天剂量100 IU/kg，当临床上指示时，预防出血间隔调整的维持在基线以上或更高的FIX低谷水平1%和 |
