临床相关剂量观察到睾丸毒性(生发上皮变性，萎缩，精子减少症，和/或增生)。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在小鼠，大鼠，犬，和猴中重复口服给予富马酸二甲酯(DMF)观察到肾毒性。在所有物种观察到肾小管上皮细胞再生，提示肾小管上皮细胞损伤。大鼠给药至2年观察到肾小管增生。在犬和猴在剂量高于5 mg/kg/day观察到皮质萎缩和小肠纤维化。在猴中，最高测试剂量(75 mg/kg/day)伴有单细胞坏死和多灶性和弥漫性小肠纤维化，表明肾组织和功能的不可逆损失。在犬和猴中， 5 mg/kg/day 剂量伴血浆富马酸单甲酯(MMF)暴露低于或相似于在人中在推荐人剂量时(RHD)暴露。
在小鼠口服给予DMF在剂量75 mg/kg/day以上，一个剂量伴血浆富马酸单甲酯(MMF)暴露(AUC)相似于在人中在RHD时暴露直至2年后观察到视网膜变性发生率和的严重程度剂量相关增加。
14 临床研究
在有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者中两项研究(研究1和2)评价服用TECFIDERA或1天2或3次，证实TECFIDERA的疗效和安全性。 TECFIDERA的开始剂量对头7天为120 mg 1天2或3次，接着增加至240 mg 1天2或3次。两项研究包括试验前1年曾经受至少1次复发或随机化6周内大脑核磁共振影像(MRI)扫描证实至少1个钆增强(Gd+)病变患者。还评估扩张残疾状态计分(EDSS)而患者能有计分范围0至5。在基线时，每3个月，和怀疑复发时进行神经学评价。在基线时， 6个月，和1和2年在患者子组(研究1为44%和研究2为48%)进行MRI评价。
研究1：复发缓解型多发性硬化症安慰剂-对照试验
研究1是在1234例有复发缓解型多发性硬化症患者中一项2-年随机化，双盲，安慰剂-对照研究。主要终点是在2年时复发患者的比例。在2年时另外终点包括新或新增大T2高信号病变数，新T1低信号病变数， Gd+病变数，年复发率(ARR)，和至确认的残疾进展时间。确认的残疾进展被定义为从基线EDSS至少增加1点(对基线EDSS为0的患者增加1.5 点)持续12周。患者被随机化接受TECFIDERA 240 mg 1天2次(n=410)，TECFIDERA 240 mg 1天3次(n=416)，或安慰剂 (n=408)达2年。中位年龄39岁，自诊断中位时间为4年，而在基线时中位EDSS计分为2。用研究药物对治疗组中位时间为96周。对被赋予 TECFIDERA 240 mg 1天2次患者，用研究药物完成96周每治疗组患者的百分率为69%， 对被赋予TECFIDERA 240 mg 1天3次患者为69%而对被赋予安慰剂组患者为65%。
TECFIDERA对所有上述终点都有统计显著影响和240 mg每天3次给药未显示超出TECFIDERA 240 mg每天2次给药的增加获益。表2和图1显示本研究(240 mg 1天2次相比安慰剂)的结果。
图1：至12-周证实的残疾进展时间 (研究1)
研究2：复发缓解型多发性硬化症安慰剂-对照试验
研究2是在有复发缓解型多发性硬化症患者中一项2-年多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究，还包括一个开放对比药组。主要终点是在2年时的年复发率。在 2年时另外的终点包括新或新增大T2高信号病变数，T1低信号病变数，Gd+病变数，复发患者的比例，和如同研究1被定义的至确认的残疾进展时间。患者被随机化接受TECFIDERA 240 mg 1天2次(n=359)，TECFIDERA 240 mg 1天3次(n=345)，一种开放对比药(n=350)，或安慰剂(n=363) 直至2年。中位年龄为37岁，自诊断中位时间为3年，和在基线时中位EDSS计分为2.5。对所有治疗组用研究药物中位时间为96周。用研究药物每治疗组完成96周患者的百分率，对被赋予TECFIDERA 240 mg 1天2次患者为72%，对患者被赋予TECFIDERA 240 mg 1天3次为70%和对患者被赋予安慰剂组为64%。
TECFIDERA对复发和MRI的上述终点有统计显著影响。对残疾进展无统计显著影响。TECFIDERA 240 mg每天3次给药未导致超过TECFIDERA 240 mg每天2次给药的另外获益。表3中显示这项研究(240 mg 1天2次相比安慰剂)的结果。
16 如何供应/贮存和处置
TECFIDERA可得到为两种规格硬明胶缓释胶囊含或120 mg或240 mg富马酸二甲酯。绿色和白色120 mg胶囊以黑墨水印有“BG-12 120 mg”。绿色240 mg胶囊以黑墨水印有“BG-12 240 mg”。可得到以下TECFIDERA：
30-天初始包装，(NDC 64406-007-03):
7-天瓶120 mg胶囊，数量14粒
23-天瓶240 mg胶囊，数量46粒
120 mg胶囊：
7-天瓶14粒胶囊(NDC 64406-005-01)
240 mg胶囊：
30-天瓶60粒胶囊(NDC 64406-006-02)
贮存在15°C至30°C(59至86°F)。避光保护胶囊。贮存在原始容器内。一旦打开，90天后遗弃 TECFIDERA瓶。
17 患者咨询资料
见被FDA-批准的患者使用说明书(患者资料)
17.1 剂量
告 知患者当开始治疗他们将被提供两种规格TECFIDERA：120 mg胶囊为7天起始剂量和240 mg胶囊为维持剂量，两者均每天2次。告知患者全和完整吞服TECFIDERA胶囊. 告知患者不要粉碎，咀嚼，或洒散胶囊内容物在食物上。告知患者TECFIDERA可与或无食物服用[见剂量和给药方法 (2.1)]。
17.2 脸红和胃肠道(GI)反应
脸红和GI反应(腹痛，腹泻，和恶心)是最常见反应，尤其是在开始治疗时，而且可能随时间减少。劝告患者如他们经受持久和/或严重脸红或GI反应联系其卫生保健提供者，与食物服用TECFIDERA 可能有帮助[见不良反应(6.1)]。
17.3 妊娠和妊娠注册
指导患者如她们当服用TECFIDERA时妊娠或计划妊娠应告知其医生。鼓励患者报名参加TECFIDERA妊娠注册如当服用TECFIDERA时成为妊娠。劝告患者为更多信息电话1-800-456-2255 [见特殊人群中使用(8.1)]。
17.4 淋巴细胞计数
告知患者TECFIDERA可能减低淋巴细胞计数。他们开始治疗前应得到一个最近血检验(即，6个月内)以鉴定患者有预先存在低淋巴细胞计数。还建议每年和当临床上指示时血检验[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)]
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