sulfase alfa是一种可溶性糖基化二聚体蛋白有两个寡糖链每单体。每个单聚多肽链含496个氨基酸和分子质量接近55 kDa(59 kDa包括低聚糖)。寡糖链之一含双-甘露糖-6-磷酸(bisM6P)。bisM6P结合在细胞表面受体和结合介导蛋白与溶酶体的细胞摄取。Elosulfase alfa 有特异性活性2.6至6.0 units/mg。一个活性单位被定义为在37°C每分钟转换1微克分子的硫酸化单糖底物D-吡喃半乳糖苷-6-硫酸[D-galactopyranoside-6-sulfate](Gal-6S)至去硫酸-半乳糖(Gal)和游离硫酸所需要的酶量。
Vimizim被意向为静脉输注和以一种无菌，无热原，无色至淡黄色，清澈至乳白色溶液供应，给药前必须用0.9%注射用氯化钠，USP稀释。Vimizim在透明型1玻璃5 mL小瓶内供应。每个小瓶提供5 mg elosulfase alfa，31.6 mg 盐酸L-精氨酸，0.5 mg聚山梨醇20，13.6 mg三水合乙酸钠，34.5 mg磷酸二氢钠一水合物，和100 mg山梨糖醇在5 mL可提取溶液有一个pH值在5.0至5.8间。Vimizim不含防腐剂。每小瓶只为单次使用。
12 临床药理学
12.1 作用机制
粘多糖病包括糖胺聚糖(GAG)的降解代谢所需特异性溶酶体酶的缺乏引起的一组溶酶体贮存疾病。粘多糖病IVA (MPS IVA，Morquio A综合征)的特征是N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶活性缺乏或明显减低。硫酸酯酶活性不足导致和器官功能障碍。Vimizim意向提供外源性酶N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶将被摄取至溶酶体和增加GAGs 糖胺聚糖硫酸角质素(KS)和C6S的降解代谢。Elosulfase alfa被细胞摄取至溶酶体是通过elosulfase alfa与甘露醇-6-磷酸受体的甘露糖-6-磷酸-末端的寡糖链的结合介导的。
缺乏概括人类的疾病表型动物疾病模型，elosulfase alfa药理学活性是来自两例MPS IVA 患者人类原代软骨细胞评价的。MPS IVA软骨细胞用elosulfase alfa治疗诱发从软骨细胞糖胺聚糖硫酸角质素(KS)溶酶体贮存清除。
12.2 药效动力学
在尿糖胺聚糖硫酸角质素(KS)水平减低中评估Vimizim 的药效动力学效应。没有确定尿糖胺聚糖硫酸角质素(KS)与临床反应其他测量的相互关系[见临床研究(14)]。抗体发生和尿糖胺聚糖硫酸角质素(KS)水平间未观察到关联。
12.3 药代动力学
在23例有MPS IVA患者接受静脉输注 of Vimizim 2 mg/kg每周1次，历时约4小时，共22周评价elosulfase alfa的药代动力学。11例患者年龄为5至11岁，6例年龄12至17岁，和6例年龄18至41岁。表2总结了在0周和22周时药代动力学参数。22周与0周比较时均数AUC0-t和Cmax分别增加2.8-和2.9-倍。均数t1/2从0周时7.5 min延长至22周时35.9 min。这些变化与在所有患者中中和抗体发展可能有关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未在动物中用elosulfase alfa进行长期研究评价致癌性潜能或研究评价致突变潜能。根据作用机制，elosulfase alfa预计不是致肿瘤发生。大鼠中每天静脉给予elosulfase alfa剂量至20 mg/kg (在雄性大鼠中在推荐人每周剂量时人稳态AUC的55倍和在雌性大鼠中人稳态AUC的33倍)对生育能力或生殖性能无影响。
14 临床研究
在176例有MPS IVA患者一项24-周，随机化，双盲，安慰剂-对照临床试验评估Vimizim的安全性和疗效。患者年龄范围从5至57岁，患者的大多数(82%)存在肌肉骨骼情况的医疗史，其中包括膝关节畸形(52%)，驼背(31%)，髋关节发育不良(22%)，前脊柱融合术(22%)和关节痛(20%)。在基线时所有被纳入患者在6分钟可走路30 米以上但少于325 米。
患者接受Vimizim 2 mg/kg每周1次(n=58)，Vimizim 2 mg/kg每隔周1次(n=59)，或安慰剂(n=59)。
主要终点是在6个月时在24周时走路距离从基线的变化(6分钟走路测试，6-MWT)。其他终点包括在三分钟内爬楼梯速度从基线的变化(三-分钟爬楼梯测试，3-MSCT)和在24周时尿中糖胺聚糖硫酸角质素(KS)水平从基线变化。接受Vimizim 2 mg/kg每周1次患者中6分钟内走路距离治疗效应，与安慰剂比较，为22.5 m (CI95，4.0，40.9；p=0.0174)。接受Vimizim 2 mg/kg每周1次患者和接受安慰剂患者间爬楼梯速率无差别。接受Vimizim 2 mg/kg每隔周1次患者与接受安慰剂患者进行6-MWT和3-MSCT相似。尿糖胺聚糖硫酸角质素(KS)水平从基线减低，一种药效动力学效应的测量，在Vimizim治疗组与安慰剂比较是较大。尚未确定尿糖胺聚糖硫酸角质素(KS)和其他临床反应间的相互关系。
延伸试验
参加安慰剂-对照试验患者是在一项开放延伸试验继续治疗合格者。173/176例患者纳入延伸试验其中患者接受Vimizim 2 mg/kg每周1次(n=86)或Vimizim 2 mg/kg每隔周1次(n=87)。患者在继续接受Vimizim 2 mg/kg每周1次另外48周(总共暴露72-周)，走路能力显示没有进一步改善超过在安慰剂-对照试验头24周治疗。
16 如何供应/贮存和处置
Vimizim以一种浓缩溶液为输注(1 mg每mL)供应需要稀释。一小瓶5 mL含5 mg Vimizim。
NDC 68135-100-01，5 mL小瓶。
贮存Vimizim在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)，不要冻结或摇晃。避光保护。
已稀释Vimizim应立即使用。如不可能立即使用，已稀释的Vimizim可贮存在2°C至8°C (36°F至46°F)至24小时随后给药期间长达24小时在23°C至27°C (73°F至81°F)。
17 患者咨询资料
过敏反应
忠告患者和护理者在Vimizim治疗期间可能发生与给药和输注相关反应，包括危及生命过敏反应。已经受过敏反应患者在给予Vimizim期间和后可能需要观察.。告知患者过敏反应的体征和症状和要求他们发生症状立即求医。在严重反应后应考虑再给予Vimizim的风险和获益。有急性呼吸疾病患者由于超敏性反应可能处在其呼吸损伤严重急性加重的风险。预先给药和减慢输注速率可能减轻伴输注反应[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。
Morquio A注册
告知患者Morquio A建立注册为了更好了解在人群中作为整体疾病的变异性和进展，和监视和评价Vimizim的长期治疗效应。Morquio A 注册还将监视Vimizim对妊娠妇女，哺乳妇女和其子代的影响，和确定Vimizim是否排泄在乳汁。患者应被鼓励参加和劝告参加是自愿和可能涉及长期随访。为更多信息，联系MARS@bmrn.com或电话1-800-983-4587。
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