小鼠)和死亡(只有大鼠)。猴或犬给予屈昔多巴共13周在剂量当根据体表面积为60 kg患者中最大推荐每天总剂量1800 mg分别32倍(3000 mg/kg/day)和37倍(2000 mg/kg/day)未观察到毒性征象。
14 临床研究
14.1 在神经源性体位性低血压研究
临床研究(下面描述)检查在短期(1至2周)和历时长期阶段(8周；3个月)NORTHERA的疗效。研究301和306B显示NORTHERA在第1周时的治疗作用，但没有研究证实超过2周治疗的继续疗效。
研究306B是一项有症状性神经源性体位性低血压(NOH)和帕金森氏病患者多中心，双盲，随机化，安慰剂-对照，平行-组研究。患者进入研究被要求有至少一个减低20 mmHg或10 mmHg，分别，在收缩或舒张压，站立后3分钟内，以及伴随神经源性体位性低血压症状。研究有一个初始剂量滴定调整期持续至2周其中患者接受安慰剂或100至600 mg的NORTHERA每天3次，接着一个8周治疗期。
在第1周时，在患者已完成滴定调整和维持治疗的第1周时用OHSA[美国职业安全与健康管理局(Occupational Safety and Health Administration)]项目 #1量表测量疗效(“眩晕，头晕，感觉头晕，和感觉眼前漆黑”)。
总共被纳入171例患者，和147粒患者被包括在疗效分析。平均年龄为72岁，和患者大多数为高加索人。在研究期间，94%的安慰剂和88%用NORTHERA患者被服用多巴脱羧酶[dopa-decarboxylase]抑制剂；17%的安慰剂-治疗和26%用NORTHERA患者被服用氟氢可的松[fludrocortisone]。在NORTHERA组中(28%)比安慰剂组(20%)有更多过早停药。
在两组中，平均基线眩晕计分在一个11点计分量表上为5.1。在第1周时，用NORTHERA相比安慰剂患者眩晕显示一个统计显著均数减低0.9-单位(p = 0.028)，但超过1周时效应没有持续。 在图1中显示所有时间点的数据。.
接受NORTHERA患者与安慰剂比较在第1周内站立后3分钟内最小站立收缩压也有更大增加(5.6 mmHg；p = 0.032)。
图1. 在研究306B中OHSA项目1量表计分每周的平均变化。
图2. 在研究306B中患者按在OHSA项目1中基线至1周变化的分布。
图2显示从基线至1周在OHSA项目#1计分变化的分布。总体而言图显示用NORTHERA治疗患者比用安慰剂治疗患者改善更多。
研究301是在有症状性神经源性体位性低血压患者中一项多中心，多国，双盲，随机化，安慰剂-对照，平行-组研究。这个研究包括一个初始开放剂量滴定调整期，一个7-天冲洗期，和一项随机化双盲7-天治疗期。为纳入合格，要求患者在站立后3分钟内收缩和舒张压分别至少减低有20或10 mmHg。研究被充实，这样只有在滴定调整期被确定为“反应者”的患者被随机化至NORTHERA或安慰剂。被考虑为一个反应者，一个患者必须证实在开放剂量点滴调整期时改善对OHSA项目#1计分至少1点，以及站立后增加收缩压至少10 mmHg。
在滴定调整期因为副作用或其他理由被撤出患者也没有包括研究的双盲部分。患者有原始诊断帕金森氏病(n=60)，纯自主神经衰竭(n=36)，或多系统萎缩 (n=26)。平均年龄为60岁，和大多数是高加索人。45%的患者服用多巴脱羧酶抑制剂，和29%服用氟氢可的松。
用体位性低血压问卷(OHQ)测量疗效，一例患者报告神经源性体位性低血压(NOH)的症状测量结局和它们对患者需要站立和走路进行每日活动能力的影响。OHQ包括OHSA项目#1作为几个组分之一。没有证实对OHQ统计显著的治疗效应(治疗效应0.4单位，p-值=0.19)。
均数基线眩晕计分在OHSA项目#1(“眩晕，头晕，感觉头晕，和感觉眼前漆黑”)在一个11-点计分上为5.2单位。在治疗第1周时，用NORTHERA相比安慰剂患者显示眩晕减低均数0.7单位(p=0.06)。
研究302(n=101)是一项在有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者安慰剂-对照2-周随机化NORTHERA撤出研究。研究303 (n=75)是研究301和302的延伸，其中患者接受其滴定调整剂量NORTHERA共3个月和然后进入一个2-周随机化撤出期。任何一个研究治疗组间对其主要终点均未显示统计显著差别。考虑这些数据， NORTHERA超过2周的有效性是不确定的。和应定期评价患者确定NORTHERA是否继续提供获益。
16 如何供应贮存和处理
16.1 如何供应
NORTHERA胶囊以下列剂量强度供应：
100 mg：硬明胶，大小3粒胶囊，有一个不透明亮蓝帽和一个不透明白色体部，在体上印有“Northera”和“100”在帽上，填充白色至浅棕色粉末。
200 mg：硬明胶，大小2粒胶囊，有一不透明亮黄色帽和一个不透明白色体，体上印有“Northera”和“200”在帽上，填充白色至浅棕色粉末.
300 mg：硬明胶，大小1粒胶囊，有一不透明亮绿色帽和一个不透明白色体，体上印有“Northera”和“300”在帽上，填充白色至浅棕色粉末.
100 mg 90-粒瓶 (NDC code# 76320-100 90)
200 mg 90-粒瓶(NDC code# 76320-200-90)
300 mg 90-粒瓶(NDC code# 76320-300-90)
16.2 贮存和处置
NORTHERA胶囊应被贮存在室温，20°C-25°C (68°F-77°F)；外出允许15 °C至30 °C (59 °F至86 °F)[见USP控制室温]。
17患者咨询资料
血压升高
与患者商讨NORTHERA致血压升高和卧位高血压增高风险，可能导致卒中，心发作和死亡。指导患者在上体升高位置休息和睡眠和监视血压。指导患者如何处理观察到的血压升高。减低卧位高血压风险，除了升起上体，至少在睡前3小时服用晚下午的NORTHERA剂量。
同时治疗
与患者商讨关于治疗其他情况同时使用的药物与NORTHERA可能有相加作用[见药物相互作用(7)]。
妊娠
与患者商讨当服用NORTHERA如果她们哺乳，妊娠，或计划成为妊娠时咨询医生。
食物
患者应每次用相同方法或有或无食物服用NORTHERA。
丢失给药
如一剂被丢失，患者应规则时间表服用下一剂和不应加倍给药。
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