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MYALEPT以一个无菌，白色，固体，冰冻干燥饼供应含11.3 mg是由2.2 mL抑菌注射用水[BWFI]或注射用水[WFI]组成至最终剂型5 mg/mL，metreleptin为皮下注射。无活性成分是：谷氨酸(1.47 mg/mL)，甘氨酸(20 mg/mL)，聚山梨醇20 (0.1 mg/mL)，和蔗糖(10 mg/mL)，pH 4.25。
12 临床药理学
12.1 作用机制
在空腹期间脂肪细胞贮存脂类以满足非脂肪组织燃料需求。在有全身性脂肪代谢障碍患者中，脂肪组织的缺乏导致高甘油三酯血症和脂肪异位沉积在非脂肪组织中例如肝脏和肌肉，促进代谢异常包括胰岛素抵抗，天然瘦蛋白是主要被脂肪组织分泌的一种激素告知中枢神经系统机体中能量贮存的状态，在有全身性脂肪代谢障碍患者中，瘦蛋白缺乏，来自脂肪组织丢失的结果，对过量热量摄入贡献，加重代谢异常。
MYALEPT(注射用metreleptin)通过结合至和激活人类瘦蛋白受体(ObR)发挥其功能，属于I类细胞因子通过JAK/STAT信号传导通路受体家族。
12.2 药效动力学
在有全身性脂肪代谢障碍患者临床研究提示MYALEPT增加胰岛素敏感性和减少食物摄入。Improvements in 胰岛素敏感性改善和食物摄取减少与MYALEPT临床试验中见到较低HbA1c，空腹血糖，和空腹甘油三酯值一致[见临床研究(14)]。
12.3 药代动力学
在有全身性脂肪代谢障碍患者中metreleptin的药代动力学数据有限，和因此未进行正式的暴露-反应分析。应注意到瘦蛋白分析测量内源性瘦蛋白以及外源性给予metreleptin两者。
吸收
在健康受试者单次皮下给药剂量范围从0.1 to 0.3 mg/kg后，血清瘦蛋白峰浓度(Cmax)发生在约4.0至4.3小时。在脂肪代谢障碍患者支持性试验中，单-剂量给予metreleptin后metreleptin的中位Tmax为4小时(范围：2至8小时; N=5)。
分布
在健康成年受试者的研究中，静脉给予metreleptin后，瘦蛋白的分布容积约为血浆容积的4至5 倍；对0.3，1.0，和 3.0 mg/kg/day剂量容积(Vz) (均数± SD)分别为370 ± 184 mL/kg，398 ± 92 mL/kg，和463 ± 116 mL/kg。
代谢和消除
未曾用metreleptin进行正式代谢研究。非临床数据表明肾清除是metreleptin消除的主要途径，全身代谢或降解无明显贡献。在健康受试者中单次皮下剂量0.01至0.3 mg/mL metreleptin后，半衰期为3.8至4.7小时。存在瘦蛋白抗体时metreleptin的清除率预计被延迟[见不良反应(6.2)]。
药物相互作用
在脂肪代谢障碍患者中未曾进行药物相互作用研究[见药物相互作用(7)]。
特殊人群
肾受损
在有肾受损患者未进行正式药代动力学研究。非临床数据表明肾清除是metreleptin消除的主要途径，全身代谢或降解无明显贡献。因此，在有肾受损受试者中metreleptin的药代动力学可能改变。
肝受损
在有肝受损患者中未进行正式药代动力学研究。
年龄，性别，种族，体重指数
尚未在有全身性脂肪代谢障碍患者中进行特殊临床研究评估年龄，性别，种族或体重指数对metreleptin药代动力学影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾在啮齿类用metreleptin进行2年致癌性研究。小鼠或犬治疗直至6个月后未观察到增重或肿瘤前病变。但是，文献中报道瘦蛋白在体内促进细胞增殖和在有些小鼠模型中肿瘤进展。
在Ames试验细菌致突变性试验或在体外一项中国仓鼠卵巢细胞和人类外周血淋巴细胞染色体畸变试验Metreleptin无致突变性。在体内小鼠微核试验Metreleptin无致突变或致染色体断裂。
在小鼠中生育能力研究，metreleptin在剂量范围根据体表面积患者最大临床推荐剂量20-和60-kg分别为7和15倍间对交配，生育能力，或早期胚胎发育无不良效应。
14 临床研究
14.1 开放，单-臂研究
一项开放，单-臂研究在有先天性或获得性全身性脂肪代谢障碍和糖尿病，高甘油三酯血症，和/或空腹胰岛素增加患者中评价MYALEPT治疗。
基线疾病特征和人口统计指标
纳入48例患者中，32例(67%)有先天性全身性脂肪代谢障碍和16例(33%)有获得性全身性脂肪代谢障碍。总体而言，36例(75%)患者为女性，22例(46%)为高加索人，10例(21%)西班牙裔，和9例(19%)黑种人。在基线时中位年龄为15岁(范围：1 -68岁)，有35例(73%)患者是小于18岁。 在基线时男性中位空腹瘦蛋白浓度为0.7 ng/mL(范围：0.3 -3.3 ng/mL)和女性1.0 ng/mL(范围：0.3 -3.3 ng/mL)。
在研究中治疗时间和剂量
MYALEPT治疗的中位时间为2.7年(范围：3.6个月-10.9年)。MYALEPT为皮下给药或每天1次或每天2次(在两个等同剂量)。加权平均每天剂量(即，平均剂量考虑不同剂量治疗时间)对36例男性有基线体重大于40 kg患者为2.6 mg和对女性治疗的头一年期间为4.6 mg，而跨越整个研究时间对男性为3.2 mg和对女性为6.3 mg。对12例基线体重小于40 kg患者，跨越整个研究期加权平均每天剂量为0.06至0.11 mg/kg (0.8-4.3 mg)。
疗效结果
在基线，37例(77%)患者有HbA1c值7%或更高，19例(40%)有HbA1c值9%或更高，33例(69%)有克服葡萄糖值126 mg/dL或更高，17例(35%)有空腹甘油三酯值500 mg/dL或更高，和11例(23%)有空腹甘油三酯值1000 mg/dL或更高。
用MYALEPT治疗患者在1年时 HbA1c，空腹血糖，和甘油三酯均数/中位数减低(表3)。在4个月时观察到HbA1c，空腹血糖，和甘油三酯的变化与1年观察到相应数值相似。在研究期间同时降血糖药和调脂药物剂量方案没有保存恒定不变；例如，有些用胰岛素治疗患者其剂量增加和其他人大大减低或胰岛素终止。
在28例有基线HbA1c7%或更高的全身性脂肪代谢障碍患者之中和在12个月时可得到数据，均数(SD)基线HbA1c为9.3 (1.5)%而在12个月时 HbA1c 平均减低2.4%。
在12例有基线甘油三酯水平500 mg/dL或更高全身性脂肪代谢障碍和可得到12个月数据患者中，中位基线甘油三酯水平为1527 mg/dL和在12个月时甘油三酯中位减低为1117 mg/dL。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
● MYALEPT(注射用metreleptin)为皮下给药在单个纸盒含1个小瓶为重建小瓶供应 (NDC 66780-310-01).
● 每个小瓶含11.3 mg metreleptin(为无菌，白色，固体，冻干饼)当用2.2 mL的BWFI或WFI重建时输送 |
