碍患者中84%(36/43)被检出抗-metreleptin抗体。总抗-metreleptin抗体滴度范围在1:5和1:1,953,125间。当前免疫原性数据库的不完备性不可能了解观察到抗-药物抗体反应的大小和持续性。在6%(2/33)被试验的有全身性脂肪代谢障碍患者中，观察到有中和活性抗-metreleptin抗体伴随符合内源性瘦蛋白活性丧失和/或MYALEPT疗效的丧失不良事件。这些两例患者报道的不良事件包括严重感染和代谢控制变差(HbA1c和/或甘油三酯增加)。治疗期间发生严重感染或显示体征怀疑对MYALEPT疗效的丧失患者测试有中和活性抗-metreleptin抗体。对临床样品的测试联系Bristol Myers-Squibb电话1-866-216-1526。
抗体形成的检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异性。在临床试验中所用免疫原性分析缺乏灵敏度，导致对低估对有中和活性抗-metreleptin抗体阳性的样品数。此外，在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。由于这些理由，比较 of the incidence of对metreleptin抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未进行正式药物相互作用研究。
瘦蛋白是一种细胞因子和可能有潜能改变细胞色素P450(CYP450)酶。这应被考虑当处方被CYP450代谢药物同时使用时(如，口服避孕药和治疗指数狭窄药物)。Metreleptin对CYP450酶可能是临床相关对有狭窄治疗指数的CYP450底物的影响，其中剂量被个体化调整。开始用或终止MYALEPT，在正在用这些类型药物治疗的患者，应进行治疗性监视影响(如，华法林[warfarin])或药物浓度(如，环孢霉素[cyclosporine]或茶碱[theophylline])和需要时调整药物个体剂量。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
有一个计划程序监视妊娠期间暴露于MYALEPT妇女的结局。鼓励MYALEPT治疗期间成为妊娠妇女纳入。为纳入患者或其医生应电话1-855-6MYALEPT。
风险总结
在妊娠妇女中没有MYALEPT的适当和对照良好研究。所有妊娠，不管药物暴露，有背景重大畸形率2%至4%和对妊娠丢失15%至20%。在一项小鼠中产前和产后发育研究，在剂量约最大推荐临床剂量开始给予metreleptin引起妊娠延长和难产导致在分娩过程中母体死亡和在产后立即期子代较低生存率。因为动物生殖研究并非总能预测人类反应，只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应在妊娠期间使用MYALEPT。
临床考虑
疾病-关联母体和胎儿风险
与那些早已记录在脂肪代谢障碍患者群中(如，妊娠糖尿病，巨大胎儿，子痫，子宫内生长延迟，宫内死亡，和流产)比较MYALEPT对产科风险和并发症的贡献是不知道。
临产和分娩
在妊娠妇女中MYALEPT对临产和分娩的影响不知道。在一项人类子宫肌组织暴露于重组瘦蛋白体外研究，人类子宫收缩性被抑制。此外，在用metreleptin动物研究观察到延长妊娠和难产(见下文)。
动物数据
在器官形成期给予妊娠小鼠在剂量范围根据体表面积20-和60-kg患者最大推荐临床剂量分别7-和15-倍间Metreleptin不致畸形。
在小鼠中一项产前和产后发育研究，从妊娠第6天至哺乳第21天给予metreleptin剂量3，10，和30 mg/kg(根据体表面积对60-kg受试者临床剂量约1-，5-，和15-倍)在所有剂量致妊娠延长和难产，开始在约最大推荐临床剂量。妊娠延长导致有些雌性在分娩过程中死亡和在立即产后期内子代生存较低。与药理学一致在所有剂量从妊娠至哺乳始终观察到母体体重减轻和导致子代出生时体重减轻，持续至成年。但是，在任何剂量都未观察到发育异常和第一代及第二代生殖行为影响。
皮下给药后胎盘转移metreleptin至胎儿低(约1%)。
8.3 哺乳母亲
不知道在人类乳汁中是否存在MYALEPT。在人类乳汁中存在内源性瘦蛋白。因为在哺乳婴儿来自MYALEPT严重不良反应(包括抗-metreleptin抗体迁移相关不良反应的可能性)的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性[见不良反应(6.2)和非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
MYALEPT研究纵隔包括35例儿童患者(73%)年龄范围从1至17岁[见临床研究(14.1)]。儿童和成年患者间未观察到MYALEPT疗效和安全性临床意义差别。
当用BWFI重建时MYALEPT含苯甲醇，当用WFI重建时MYALEPT不含防腐剂。建议在新生儿和婴儿使用无防腐剂WFI。防腐剂苯甲醇曾伴有严重不良事件和死亡，尤其是在儿童患者。“喘息综合征[gasping syndrome]”(特征为神经系统抑郁，代谢性酸中毒，呼吸喘气，和血和尿中发现高水平的苯甲醇及其代谢物)曾伴随在新生儿中用苯甲醇剂量 >99 mg/kg/day和婴儿低出生体重。另外症状可能包括渐进性神经功能恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝和肾功能衰竭，低血压，心动过缓，和心血管功能衰竭。
尽管这个产品正常治疗剂量苯甲醇输送量是大大低于在“喘息综合征”报道，不知道发生毒性的苯甲醇最小量。早产儿和低出生体重婴儿，以及接受高剂量患者，可能更容易发生毒性。开业医生给予这个和其他含苯甲醇药物应考虑结合每天来自所有来源苯甲醇代谢负荷。当重建用2.2 mL的BWFI，每mg of metreleptin的MYALEPT含1.76 mg的苯甲醇或9 mg苯甲醇每mL重建产品。
8.5 老年人使用
MYALEPT的临床试验不包括足够数量年龄65和以上(n=1)受试者确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。一般说来，对移位老年患者应谨慎选择剂量，通常开始在剂量范围的低端，反映肝，肾或心功能减低和同时患病或其他药物治疗频数更大。
10 药物过量
在MYALEPT的脂肪代谢障碍临床试验计划中没有药物过量报道。在过量事件中，当患者临床状态指示应监视患者和开始适当支持性治疗。
11 一般描述
MYALEPT(注射用metreleptin)是一种注射用重组人类瘦蛋白类似物，结合至和激活瘦蛋白受体。Metreleptin(重组甲硫氨酰-人类瘦蛋白[r-metHuLeptin])在大肠杆菌中生产和不同于天然人类瘦蛋白在氨基端被添加一个甲硫氨酸残基[N-methionylleptin(human)]。Metreleptin是一个147-氨基酸，非糖基化，多肽在Cys-97和Cys-147间有一个二硫键和分子量约16.15 kDa和分子式C714H1167N191O221S6。注：氨基酸一级结构如下：
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQIL
TSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLE |
