CML患者d与较年轻患者比较主要血液学反应(MaHRs)有较高率(分别31%相比0%)。≥65岁患者更可能经受毒性，最显著为血液学毒性。
8.6 肾受损
未进行正式研究评估肾受损对omacetaxine mepesuccinate的药代动力学的影响。
8.7 肝受损
未进行正式研究评估肝受损对omacetaxine mepesuccinate的药代动力学的影响。
8.8 性别的效应
在慢性期CML人群疗效分析包括76例患者，其中47例(62%)患者为男性和29例(38%)为女性。对慢性期CML患者，男性MCyR率高于妇女(分别21%相比14%)。注意到在男性和妇女慢性期CML中omacetaxine mepesuccinate的安全性图形有差别。虽然各组患者数量小阻止确定性评估。在加速期亚组患者数不适当得出性别对疗效影响的结论。
10 药物过量
在临床计划中1例患者接受过量2.5 mg/m2每天2次共5天。患者出现胃肠道功能紊乱，牙龈出血，脱发，和4级血小板减少和中性粒细胞减低。当SYNRIBO治疗被暂时中断胃肠道功能紊和出血综合征解决，和嗜中性值返回正常范围内。脱发和血小板减少(1级)改善，和SYNRIBO重新开始。
11 一般描述
SYNRIBO含活性成分omacetaxine mepesuccinate，一种三尖杉碱酯[cephalotaxine ester]。它是一种蛋白合成抑制剂。Omacetaxine mepesuccinate是通过从粗榧碱[cephalotaxine]半-合成过程制备，前者从三尖杉藻[Cephalotaxus sp]叶中萃取。Omacetaxine mepesuccinate的化学名是粗榧碱，4-methyl(2R)-hydroxyl-2-(4-hydroxyl-4-methylpentyl) butanedioate(ester)。
Omacetaxine mepesuccinate的结构式如下：
分子式C29H39NO9有分子量545.6 g/mol。SYNRIBO注射用是无菌，无防腐剂，白色至灰白色，冻干粉在单次使用小瓶中。各小瓶含3.5 mg omacetaxine mepesuccinate和甘露醇。SYNRIBO意向用1.0 mL的0.9%氯化钠注射液，USP重建后皮下给药。重建溶液的pH在5.5和7.0间。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Omacetaxine mepesuccinate的作用机制尚未完全阐明但包括蛋白质合成的抑制及其独立直接cr-Abl结合作用。Omacetaxine mepesuccinate结合至来自一株古细菌[archaeabacteria]核糖体大亚单位[large ribosomal subunit]的中心肽基转移酶[peptidyl-transferase]中裂缝一个位点。在体外，omacetaxine mepesuccinate减低Bcr-Abl癌蛋白和Mcl-1的蛋白质水平，是抗凋亡Bcl-2一个家族成员。Omacetaxine mepesuccinate在野生型和T315I突变Bcr-Abl CML小鼠模型中显示活性。
12.3 药代动力学
不知道omacetaxine mepesuccinate的剂量正比例性。观察到在首次给药和稳态间omacetaxine mepesuccinate的全身暴露增加90%。
吸收 未曾测定omacetaxine mepesuccinate的绝对生物利用度。Omacetaxine mepesuccinate是从皮下给药吸收，和约30分钟后实现最大浓度。
分布 皮下给药1.25 mg/m2每天2次共11天Omacetaxine mepesuccinate的稳态(均数 ± SD)分布容积约为141 ± 93.4 L。Omacetaxine mepesuccinate的血浆蛋白结合是小于或等于50%.
代谢 在体外Omacetaxine mepesuccinate是主要通过血浆酯酶水解为4′-DMHHT与小量肝微粒体氧化和/或酯酶-介导代谢。
消除 不知道omacetaxine mepesuccinate的主要消除途径。在尿中排泄的未变化omacetaxine mepesuccinate平均百分率小于15%。皮下给药后omacetaxine mepesuccinate的半衰期为约6小时。
药物相互作用细胞色素P450酶(CYPs)：在体外，Omacetaxine mepesuccinate不是CYP450酶的底物。临床上期望Omacetaxine mepesuccinate和4′-DMHHT浓度在体外不抑制主要CYPs。未测定omacetaxine mepesuccinate或4′-DMHHT诱导CYP450酶的潜能。
转运蛋白系统：在体外Omacetaxine mepesuccinate是P-糖蛋白(P-gp)的底物。临床上可期望的Omacetaxine mepesuccinate和4′-DMHHT浓度体外不抑制P-gp介导的洛哌丁胺[loperamide]的流出。
12.6 评估QT延长的风险
在21例接受omacetaxine mepesuccinate 1.25 mg/m2 BID共14连续天治疗患者的一项无对照药代动力学研究中未报道QTcF > 480 ms或ΔQTcF > 60 ms。对omacetaxine mepesuccinate或4’-DMHHT没有浓度-依赖性QTc的增加的证据。 虽然对QTc平均效应为4.2 ms(95% CI上限：9.5 ms)，由于缺乏安慰剂和阳性对照QTc效应小于10 ms无法验证。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用omacetaxine mepesuccinate进行致癌性研究。
在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在体外染色体畸变测试系统Omacetaxine mepesuccinate是遗传毒性，但不是致突变性当在一种体外细菌细胞试验(Ames试验)，和用一种体内小鼠微核试验不诱发遗传损伤。
SYNRIBO可能损害雄性生育能力。在小鼠中研究显示对雄性生殖器官不良效应。高剂量组(2.33 mg/kg/day 减低至1.67 mg/kg/day；7至5 mg/m2/day)在6个月期间皮下注射omacetaxine mepesuccinate共6个周期后，报道双侧睾丸中生精小管上皮细胞退行性变性和在附睾中精子减少/无精子。根据体表面积，在小鼠中所用该剂量约临床剂量(2.5 mg/m2/day)的2至3倍。
14 临床研究
用来自两项试验的一个CML成年患者合并队列评价SYNRIBO的疗效。合并队列包括患者曾接受2种或更多被批准酪氨酸激酶抑制和曾，最小，记录的对达沙替尼[dasatinib]和/或尼洛替尼[nilotinib]耐药或不能耐受的证据。耐药性被定义为以下之一：无完全血液学反应(CHR)共12周(是否丢失或从来未实现)；或至24周无细胞遗传学反应(即，100% Ph阳性[Ph+])(是否丢失或
