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Synribo(omacetaxine mepesuccinate)使用说明(二)
在动物中Omacetaxine mepesuccinate引起胚胎-胎儿死亡。有生育能力妇女当正在用SYNRIBO时应避免成为妊娠。在妊娠妇女中没有SYNRIBO的适当和对照良好研究。如此药在妊娠期间使用，或当接受此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。
6 不良反应
在临床试验中伴随SYNRIBO以下严重不良反应和在说明书的其他节中更详细探讨：
● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 高血糖[见警告和注意事项(5.3)]
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
从3项临床试验得到对SYNRIBO的安全性数据，其中总共纳入163例酪氨酸酶抑制TKI 耐药和/或不能耐受的慢性期(N=108)和加速期(N=55)CML成年患者。所有患者用初始诱导治疗，包括剂量1.25 mg/m2皮下给药每天2次每28天共连续14天(诱导疗程)。然后有反应患者用相同剂量治疗和一个每天2次方案每28天共连续7天(维持疗程)。
6.1 临床试验经验
慢性期CML
108例慢性期CML患者中位暴露时间为7.4个月(范围0至43个月)。暴露的中位总疗程为6个月(范围1至41)，和试验期间输送中位总剂量为131 mg/m2(范围1.2至678)。慢性期CML患者中，治疗疗程1期间87%接受14天。疗程2和3，接受14天治疗患者的百分率分别减低至42%和16%。其中91例患者至少接受2个疗程治疗，试验期间79例(87%)至少延迟1个疗程。当更多患者接受诱导疗程最长的疗程延迟中位天数对疗程2(17天)和疗程3(25天)。
99%的慢性期CML患者报道不良反应。总共18%患者因不良反应导致撤药。导致终止最频发生不良反应为全细胞减少，血小板减少，和丙氨酸转移酶增加(各2%)。总共87%患者至少报道1次 3级或4级治疗出现不良反应(表1)。
对51%患者报道严重不良反应。报道的严重不良反应至少5%患者是骨髓衰竭和血小板减少(各10%)，和发热性中性粒细胞减低(6%)。8%患者报道感染严重不良反应。
在5例(5%)CP CML患者研究时发生死亡。两例患者死于脑出血，1例由于多器官衰竭，1例由于疾病的进展,和1例原因不明。
加速期CML
暴露的中位总疗程为2(范围1至29)，和试验期间输送中位总剂量为70 mg/m2。中位暴露时间对55例加速期CML患者为1.9个月(范围0至30个月)。其中加速期CML患者，疗程1期间86%接受14天治疗。疗程2和3，接受14天治疗患者的百分率分别减低至55%和44%。其中40例患者至少接受2个疗程治疗，延迟试验期间27例(68%)至少1个疗程。延迟疗程最大中位天数对疗程3(31天)和疗程8(36天)。
无论研究者归属对加速期CML患者报道不良反应100%。总共33%患者有不良反应导致撤药。导致撤药最频发生不良反应是白细胞增多(6%)，和血小板减少(4%). 总共84%患者报道至少1次3级或4级治疗出现的不良反应(表2)。
60%患者报道严重不良反应。报道的严重不良反应至少5%患者是发热性中性粒细胞减低(18%)，血小板减少(9%)，贫血(7%)，腹泻和抽搐(各6%)。对11%患者报道的严重不良反应是感染。在研究中5例(9%) AP CML患者发生死亡。两例患者死于脑出血和3例由于疾病进展。
在慢性和加速期CML实验室异常
表3中描述在有慢性和加速期CML患者中报道的3/4级实验室异常。所有用SYNRIBO治疗患者发生骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)]。5例慢性期CML和4患者加速期CML患者由于全细胞减少，血小板减少，发热性中性粒细胞减低，或骨髓坏死永远终止SYNRIBO。在安全性人群报道1例高渗性非酮性高血糖事件和在文献中报道1相似病例。两例慢性期CML患者由于转氨酶升高永远终止SYNRIBO。
6.2 来自安全性人群另外数据
在慢性期和加速期CML患者SYNRIBO临床研究报道有频数1%至小于10%患者以下不良反应。每一类中，不良反应是根据频数排列。
心脏疾病：心动过速，心悸，急性冠状动脉综合症，心绞痛，心律不齐，心动过缓，室性期外收缩。
耳和迷路疾病：耳痛，耳出血，耳鸣。
眼疾病：白内障，视力模糊，结膜出血，干眼，流泪增加，结膜炎，复视，眼痛，眼睑水肿。
胃肠道疾病：口炎，口腔溃疡，腹胀，消化不良，胃食道回流病，牙龈出血，阿弗他口炎，口干，痔疮，胃炎，胃肠道出血，黑便，口出血，口痛，肛门裂，吞咽困难，龈痛，齿龈炎。
一般疾病和给药部位情况：粘膜炎症，疼痛，胸痛，高温，流感样不适，导管部位痛，全身水肿，不适。
免疫系统疾病：超敏性。
损伤，中毒和手术并发症：挫伤，输血反应。
代谢和营养疾病：减低食欲，糖尿病，痛风，脱水。
肌肉和结缔组织疾病：骨痛，肌痛，肌肉软弱，肌肉痉挛，肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉骨骼不适。
神经系统疾病：眩晕，脑出血，感觉异常，抽搐，感觉迟钝，昏睡，坐骨神经痛，烫觉，味觉障碍，震颤。
精神疾病：焦虑，抑郁，激动，精神混乱状态，精神状态变化。
肾和泌尿疾病：排尿困难。
呼吸，胸和纵隔疾病：咽喉痛，鼻充血，发声困难，有痰咳嗽，罗音，流鼻涕，咯血，鼻窦充血。
皮肤和皮下组织疾病：红斑，瘙痒，干皮肤，瘀斑，多汗症，夜汗，出血斑，紫癜，皮肤损伤，皮肤溃疡，红斑性皮疹，丘皮疹，皮肤去角质，皮肤色素沉着。
血管疾病：血肿，高血压，潮热，低血压。
7 药物相互作用
根据来自体外用SYNRIBO药物相互作用研究发现，无必要临床临床药物相互作用试验。[见临床药理学(12.3)]
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.4)]
根据其作用机制和来自动物研究发现，当给予妊娠妇女SYNRIBO可能致胎儿危害。如妊娠期间使用本药，或如服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
在一项胚胎-胎儿发育研究，在器官形成期时妊娠小鼠被皮下给予omacetaxine mepesuccinate剂量0.21或0.41 mg/kg/day。药物-相关不良作用包括胚胎死亡，未骨化骨/减低骨化增加和减低胎儿体重。胎儿毒性发生在剂量0.41 mg/kg(1.23 mg/m2)按照体表面积为人每天推荐剂量的约一半。
8.3 哺乳母亲
不知道omacetaxine mepesuccinate是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在乳汁和因为哺乳婴儿严重不良反应的潜能，应做出决策是否继续哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未确定SYNRIBO在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在慢性和加速期CML中疗效人群中23(30%)和16(46%)患者是 ≥65岁。对<65岁和≥65岁年龄亚组，亚组间有差异，较轻CP CML患者与较老患者比较主要细胞遗传学反应(MCyRs)有较高率(分别23%相比9%)和较老AP |
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