.7 吸烟者
吸烟致CYP1A2水平的诱导作用。在吸烟者中tasimelteon的暴露较低于不-吸烟者和因此在吸烟者中HETLIOZ的疗效可能减低[见临床药理学(12.3)]。
9 药物滥用和依赖性
9.1 受控物质
在美国受控物质法Tasimelteon不是一种受控物质。
9.2 滥用
在动物行为研究中Tasimelteon不产生任何滥用-相关信号。大鼠不自我给予tasimelteon，提示药物没有受奖励性质[rewarding properties]。用HETLIOZ临床研究中也没有指示滥用潜能的体征和症状。
9.3 依赖性
HETLIOZ在人类中在慢性给予后的终止不产生撤药征象。HETLIOZ似乎不产生身体依赖性。
10 药物过量
HETLIOZ上市前药物过量临床经验影响有限。
如同处理任何过量，应使用一般性对症性和支持性措施，适当时用立即洗胃。需要时给予静脉液体。应监视呼吸，脉搏，血压，和其他生命体征，和应用一般支持措施。
而在有肾受损患者中血液透析在清除在HETLIOZ及其主要代谢物有效，不知道在过量情况中，血液透析是否将有效减低暴露。
如同任何过量处理，应考虑多药摄入的可能性。联系美国毒物控制中心为处过量当前信息。
11 一般描述
HETLIOZ(tasimelteon)是一种褪黑激素受体激动剂，化学命名为(1R，2R)-N-[2(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropylmethyl]propanamide，含两个手性中心。分子式为C15H19NO2，和分子量为245.32。
结构式为：
Tasimelteon是一种白色至灰白色结晶粉。极微溶于环己烷，微溶于水和0.1N盐酸，和易溶或非常易溶于甲醇，95％乙醇，乙腈，异丙醇，聚乙二醇300，丙二醇和乙酸乙酯中。
HETLIOZ可得到20 mg强度为口服胶囊。无活性成分为：无水乳糖，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，和硬脂酸镁。每粒硬明胶胶囊由明胶，二氧化钛，FD&C蓝#1，FD&C红#3，和FD&C黄#6组成。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道tasimelteon在有非24患者发挥其治疗作用的精确机制。Tasimelteon是在褪黑激素MT1和MT2受体处的一种激动剂。这些受体被认为涉及控制昼夜节律。
12.2 药效动力学
HETLIOZ是一种在MT1和MT2受体激动剂。HETLIOZ表现出对MT2比对MT1受体更大亲和力。HETLIOZ的最富有的代谢物对MT1和MT2受体两者的亲和力小于母体分子的十分之一。
12.3 药代动力学
在跨越给药范围从3至300 mg(推荐每天剂量 0.15至15倍)HETLIOZ的药代动力学是线性。每天重复给药不改变HETLIOZ及其代谢物的药代动力学。
吸收
Tasimelteon的峰浓度时间(Tmax)约发生在空腹给药后0.5至3小时。
当与高脂肪餐给药时，tasimelteon的Cmax是低于空腹给予44%，而中位Tmax延迟约1.75小时。因此，HETLIOZ应无食物服用。
分布
在年轻健康受试者中tasimelteon在稳态时表观分布容积约为56-126 L。在治疗浓度时，tasimelteon是约90%结合至蛋白。
代谢
Tasimelteon被广泛代谢。Tasimelteon的代谢在多个部位组成主要氧化和氧化脱烷基导致二氢呋喃环开环接着进一步氧化为羧酸。CYP1A2和CYP3A4是涉及tasimelteon代谢的主要同工酶。
酚葡萄糖醛酸化是主要的II相代谢途径。
主要代谢物在褪黑激素受体处的活性与tasimelteon比较小13-倍或更低。
消除
口服放射性标记的tasimelteon后，在尿中排泄总放射性的80%和在粪中约4%，导致均数回收 84%。在尿中排泄的母体化合物低于剂量的1%。
对tasimelteon观察的均数消除半衰期是1.3 ± 0.4小时。主要代谢物的均数末端消除半衰期 ± 标准差范围从1.3 ± 0.5至3.7 ± 2.2。
用HETLIOZ每天1次重复给药不导致tasimelteon的药代动力学参数变化或显著积蓄。
特殊人群中研究
老年人
在老年受试者中，与非老年成年比较tasimelteon暴露增高约2-倍。
性别
女性受试者比男性受试者tasimelteon的均数总暴露较大约20-30%。
种族
未评价种族对HETLIOZ暴露的影响。
肝受损
在8例有轻度肝受损受试者(Child-Pugh评分≥5和≤6点)，8例有中度肝受损受试者(Child-Pugh评分≥7和≤9点)，和13例健康匹配的对照中比较20 mg剂量HETLIOZ的药代动力学图形。在有中度肝受损受试者中Tasimelteon暴露增高小于2-倍。因此，在有轻度或中度肝受损患者中无需剂量调整。在有严重肝受损患者(Child-Pugh类别C)中未曾研究HETLIOZ和建议在这些患者不使用。
肾受损
在8例有严重肾受损受试者(估算的肾小球滤过率[eGFR] ≤ 29 mL/min/1.73m2)，8例需要血液透析有肾病终末期(ESRD)受试者(GFR < 15 mL/min/1.73m2)，和16例健康匹配对照中比较20 mg剂量HETLIOZ的药代动力学图形。Tasimelteon的CL/F和用或估算的肌酐清除率或eGFR测定的肾功能间没有明显的相互关系。有严重肾受损受试者有一个30%较低清除率，而ESRD受试者中清除率与有健康受试者有可比性。对有肾受损患者无需调整剂量。
吸烟者(吸烟是一种中度CYP1A2诱导剂)
吸烟者与不吸烟者比较，Tasimelteon暴露减低约40%[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究
在体外研究用CYP诱导剂或CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9/2C19，CYP2E1，CYP2D6的抑制剂和运载蛋白包括P-蛋白，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1和OAT3。未鉴定出潜在的药物相互作用
其他药物对HETLIOZ的影响
抑制CYP1A2和CYP3A4的药物预期改变tasimelteon的代谢。
氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)：当与氟伏沙明50 mg共同给药(氟伏沙明50 mg每天6天后)tasimelteon的AUC0-inf和Cmax分别增高7-倍和2-倍[见药物相互作用(7.1)]。
酮康唑[Ketoconazole](强CYP3A4抑制剂)：当与酮康唑400 mg共同给药时(酮康唑400 mg每天5天后)tasimelteon暴露增高约50% [见药物相互作用(7.2)]。
利福平(强CYP3A4和中度CYP2C19诱导剂)：当与利福平600 mg共同给药时(利福平600 mg每天共11天后)tasimelteon的暴露减低约90%。当HETLIOZ与强CYP3A4诱导剂例如利福平联用时疗效
