8 特殊人群中使用
8.1 妊娠：类别C
在妊娠妇女中没有适当和对照良好的Xgeva试验。妊娠期间只有潜在效益公正地胜于对胎儿潜在风险才应使用Xgeva。鼓励Xgeva治疗期间成为妊娠妇女纳入Amgen公司的妊娠监察计划。为纳入患者或其医生应电话1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436)。

在一项胚胎发育研究中，食蟹猴在器官形成期接受皮下狄诺塞麦每周剂量根据体重(mg/kg)直至比推荐人用剂量120 mg每4周1次较高6.5-倍。未观察到母体毒性或胎儿危害的证据。但是，这项研究只评估在头三个月期间胎儿毒性，而未检查胎儿淋巴结。在动物中未曾评估潜在不良发育效应来自第二和第三个三个月期间暴露的结果[见非临床毒理学(13.2)]。

在遗传工程化小鼠其中RANK配体(RANKL)基因被去掉(一只“敲除小鼠”)，缺少RANKL引起胎儿淋巴结发育不全和导致出生后出牙和骨生长的受损，妊娠敲除RANKL小鼠也显示母体乳腺成熟变化，导致产后哺乳受损[见特殊人群中使用 (8.3)]。

8.3 哺乳母亲
不知道Xgeva是否被排泄至人乳。因为许多药物被排泄在人乳中和因为在哺乳婴儿中来自Xgeva潜在的严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

根据动物研究在妊娠小鼠中缺乏RANK/RANKL信号通路曾显示母体乳腺成熟改变，导致产后的哺乳受损，妊娠期间母体暴露与Xgeva乳腺发育可能受损和哺乳[见非临床毒理学(13.2)]。

8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中Xgeva的安全性和有效性。用Xgeva治疗可能损害有开放生长板儿童的骨生长和可能抑制恒齿萌发延迟。

在新生大鼠中，RANKL与骨保护素[osteoprotegerin]结合至Fc的构建(OPG-Fc)的抑制作用，在剂量小于或等于10 mg/kg是伴随骨生长和牙萌出的抑制作用，青春期猴给予狄诺塞麦高于推荐人用剂量120 mg皮下镁4周1次(根据体重mg/kg) (10和50 mg/kg dose)的5和25倍有异常生长板[见非临床毒理学(13.2)]。

8.5 老年人使用
在试验1，2，和3中，接受Xgeva 1260例(44%)患者是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和疗效的总体差别。

8.6 肾受损
在55例无癌症和有不同程度肾功能who 接受单剂量60 mg狄诺塞麦患者的一项试验中，有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析患者中，用狄诺塞麦与正常肾功能患者比较是处于严重低钙血症更高风险。尚未在有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析患者中评价在推荐给药方案120 mg每4周1次时低钙血症的风险[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)，和临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
没有用Xgeva药物过量的经验。

11 一般描述
Xgeva(狄诺塞麦)是一种与人RANKL结合的人IgG2单抗。狄诺塞麦的分子量147 kDa和在遗传工程化哺乳动物(中国仓鼠)细胞中生产。
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Xgeva是一种无菌，无防腐剂，澄明，无色至淡黄色溶液。

每只单次使用Xgeva小瓶含120 mg 狄诺塞麦，4.6%山梨醇, 18 mM醋酸盐，注射用水(USP)，和氢氧化钠至pH 5.2。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Xgeva与RANKL结合，一种对破骨细胞形成，功能，和生存重要的穿膜或可溶性蛋白，破骨细胞负责骨的再吸收。Xgeva预防RANKL活化在破骨细胞及其前体细胞的表面的受体，增加被RANKL刺激的破骨细胞活性，在有骨转移实体瘤是骨病理学中的介导物。

12.2 药效动力学
在乳癌和骨转移患者中，开始皮下给予Xgeva 120 mg后1周内uNTx/Cr的中位减低为82%。在试验1，2，和3中，在2075例Xgeva-治疗患者中uNTx/Cr从基线至3个月的中位减低约80%。

12.3 药代动力学
皮下给药后，生物利用度为62%。在60 mg剂量以下，狄诺塞麦显示非线性药代动力学，但在较高剂量暴露接近剂量-正比例增加。在癌症转移至骨患者中用多次皮下剂量120 mg每4周1次，观察到血清狄诺塞麦浓度积蓄直至2.8-倍和在6个月达到稳态。在推荐Xgeva剂量时，在稳态时，均数 ± SD 血清谷浓度为20.5 ± 13.5 μg/mL，而平均消除半衰期为28天。

进行一项群体药代动力学分析评价人口特征指标的影响。狄诺塞麦清除率和分布容积与体重成正比例。重复皮下给予120 mg每4周1次至45 kg和120 kg受试者后稳态暴露分别较高和较低于典型66 kg受试者暴露的48%和46%。

特殊人群
狄诺塞麦的药代动力学不受年龄，性别，和种族的影响。尚未评估儿童患者中狄诺塞麦的药代动力学。

肝受损：未进行临床试验评价肝受损对狄诺塞麦药代动力学的影响。

肾受损：在一项试验55例有不同程度肾功能受试者，包括在透析受试者，肾受损的程度对狄诺塞麦的药代动力学和药效动力学没有影响[见特殊人群中使用 (8.6)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
致癌性
未曾在长期动物研究中评价狄诺塞麦的致癌性潜能。

致突变性
未曾评价狄诺塞麦的遗传毒性潜能。

生育力受损
狄诺塞麦对猴在 (根据体重mg/kg)高于人剂量120 mg皮下给药每4周1次所观察到暴露的6.5-至25-倍时，雌性生育力或雄性生殖器官无影响。

13.2 动物毒理学和/或药理学
狄诺塞麦是一种通过RANKL的抑制作用的破骨骨再吸收抑制剂。青春期非人灵长类treated用每月狄诺塞麦剂量大于推荐人用剂量120 mg的5倍有异常生长板。因为在动物中狄诺塞麦的生物学活性是对非人灵长类特异性的，遗传工程化(敲除)小鼠的评价或使用RANK/RANKL通路的其它生物学抑制剂，OPG-Fc和RANK-Fc，提供在啮齿类模型中RANK/RANKL通路抑制作用另外安全性资料。一项研究在2-周龄大鼠给予RANKL抑制剂OPG-Fc显示减低骨生长，改变生长板，和损害萌牙[eruption]。当用RANKL抑制剂给药终止在这模型中这些变化是部分可逆的。新生鼠RANK/RANKL敲除小鼠也表现出减低骨生长和缺乏牙萌出。RANK/RANKL敲除小鼠还表现出缺乏淋巴结形成，以及由于乳腺成熟的抑制缺乏哺乳(妊娠期间小叶-小泡[lobulo-alveolar]腺体发育) [见特殊人群中使用 (8.3, 8.4)]。