部份中文拉罗替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Vitrakvi oral solution
英文名：larotrectinib
中文名：拉罗替尼口服溶液
生产商：Cc-Pharma GmbH
药品介绍
2019年07月29日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已推荐批准靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），用于肿瘤中存在神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤儿童和成人患者，具体为：NTRK基因融合阳性、局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症、没有满意的替代治疗选择的患者。
Vitrakvi是一种首创的口服TRK抑制剂，专门开发用于治疗携带NTRK基因融合的肿瘤。此次批准，使Vitrakvi成为欧洲首个获批“肿瘤不可知论”适应症的药物。之前，Vitrakvi已获美国、巴西、加拿大批准。Vitrakvi在TRK融合癌症儿童和成人患者中可提供高缓解率和持久缓解，包括原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤和脑转移瘤。
作用机制
Larotrectinib是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性和选择性的原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，其设计合理，可避免与脱靶激酶发生活性。larotrectinib的靶点是TRK蛋白家族，包括分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TRKA、TRKB和TRKC。在广泛的纯化酶测定中，larotrectinib抑制TRKA、TRKB 和 TRKC，IC50值在5-11nM 之间。唯一的其他激酶活性发生在高100倍的浓度。在体外和体内肿瘤模型中，larotrectinib在由基因融合、蛋白质调控域缺失引起的TRK蛋白组成性激活的细胞中或在 TRK 蛋白过度表达的细胞中显示出抗肿瘤活性。
由人类基因NTRK1、NTRK2和NTRK3 的染色体重排导致的框内基因融合事件导致致癌TRK融合蛋白的形成。这些产生的新型嵌合致癌蛋白异常表达，驱动组成型激酶活性，随后激活下游细胞信号通路，参与细胞增殖和存活，导致TRK融合阳性癌症。
已经观察到TRK抑制剂进展后获得性耐药突变。Larotrectinib在具有TRKA激酶域点突变的细胞系中具有最小活性，包括临床鉴定的获得性耐药突变G595R。TRKC激酶域中的点突变具有临床鉴定的对 larotrectinib的获得性耐药性，包括G623R、G696A和F617L。
对 larotrectinib原发性耐药的分子原因尚不清楚。因此，不知道除了NTRK基因融合外，是否存在伴随的致癌驱动因素会影响 TRK 抑制的功效。下文提供了任何伴随的基因组改变对larotrectinib疗效的测量影响（参见临床疗效）。
适应症
VITRAKVI作为单一疗法适用于治疗患有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的实体瘤的成人和儿童患者，
- 患有局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症的疾病，以及
- 没有令人满意的治疗选择。
剂量学和给药方法
VITRAKVI 治疗应由具有抗癌治疗经验的医生开始。
在开始用VITRAKVI治疗之前，应通过经过验证的测试确认肿瘤标本中存在NTRK基因融合。
剂量学
成年人
成人的推荐剂量为100mg larotrectinib，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
儿科人群
儿科患者的剂量基于体表面积(BSA)。儿科患者的推荐剂量为100mg/m2 larotrectinib，每日两次，每次最大剂量为100mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
漏服
如果漏服一剂，患者不应同时服用两剂来弥补漏服的剂量。患者应在下一个预定时间服用下一剂。如果患者在服用一剂后呕吐，则患者不应额外服用以弥补呕吐的剂量。
剂量调整
对于所有2级不良反应，继续给药可能是合适的，但建议密切监测以确保毒性不会恶化。2级ALT和/或 AST升高的患者，应在观察到2级毒性后每1到2周进行一次系列实验室评估，直到确定是否需要中断或减少剂量为止。
对于3级或4级不良反应：
- 应停用VITRAKVI，直至不良反应消退或改善至基线或1级。如果在4周内消退，则在下一次剂量调整时恢复。
- 如果不良反应在4周内没有消退，应永久停用VITRAKVI。
表 1中提供了VITRAKVI用于不良反应的推荐剂量修改。
VITRAKVI不良反应的推荐剂量调整
VITRAKVI不良反应的推荐剂量调整
剂量调整      体表面积至少为1.0平    体表面积小于1.0平方
              方米的成人和儿童患者   米的儿科患者
第一剂         每天两次75毫克        每天两次75毫克/平方米
第二剂         每天两次50毫克        每天两次50毫克/平方米
第三剂         每天两次100毫克       每天两次100毫克/平方米
a 即使体表面积在治疗期间增加1.0平方米，每天两次25毫克/平方米的儿科患者仍应保持该剂量。在第三次剂量调整时，最大剂量应为25mg每天两次。
在三个剂量调整后无法耐受VITRAKVI的患者中，应永久停用VITRAKVI。
特殊人群
老年
不建议老年患者调整剂量。
肝功能损害
中度(Child-Pugh B)至重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者的 VITRAKVI 起始剂量应减少50%。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A）的患者，不建议调整剂量。
肾功能不全
肾功能不全患者无需调整剂量。
与强CYP3A4抑制剂共同给药
如果需要与强CYP3A4抑制剂共同给药，VITRAKVI 剂量应减少50%。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，应以开始使用CYP3A4抑制剂之前服用的剂量恢复VITRAKVI。
给药方法
VITRAKVI用于口服。
VITRAKVI可作为具有等效口服生物利用度的胶囊或口服溶液提供，并可互换使用。
口服溶液应使用1mL或5mL体积的口服注射器经口给药，或使用鼻胃饲管经肠给药。
- 对于低于1mL的剂量，应使用1mL口服注射器。计算的剂量体积应四舍五入到最接近的0.1mL。
- 对于1mL和更高的剂量，应使用5mL口服注射器。剂量体积应计算到最接近的0.2mL。
- 如果通过鼻胃管给药，VITRAKVI不应与喂养配方混合。与喂养配方混合可能导致管子堵塞。
- 有关口腔注射器和饲管的使用说明。
口服液可与食物一起服用或不与食物一起服用，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁一起服用。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
2年。
首次开封后：30天。
储存在冰箱(2 °C-8 °C) 中。
储存的特别注意事项
储存在冰箱 (2 °C-8 °C) 中。
不要冻结。
有关首次开封药品后的储存条件。
容器的性质和内容
琥珀色玻璃（III 型）瓶，带有防儿童使用的聚丙烯(PP)瓶盖和聚乙烯(PE)密封衬里。
每个纸箱包含一瓶100毫升口服溶液。
处置和其他处理的特殊预防措施
使用说明：
口服注射器
- 如果适用，请使用带有CE标志和瓶子适配器（直径28毫米）的合适的口腔注射器。
- 对于小于1mL的体积，使用带有0.1mL刻度的1mL口服注射器。
- 对于1mL或更高的体积，请使用带有0.2mL 刻度的5mL 口服注射器。
- 打开瓶子：按下瓶盖并逆时针旋转。
- 将瓶适配器插入瓶颈并确保其固定良好。
- 拿起口腔注射器并确保完全按下柱塞。将口腔注射器放入适配器开口中。把瓶子倒过来。
- 向下拉柱塞，用少量溶液填充口腔注射器，然后向上推动柱塞以去除任何气泡。
- 将柱塞向下拉至刻度线，刻度线等于规定的毫升数。
- 将瓶子以正确的方式向上转动并从瓶子适配器上取下口腔注射器。
- 慢慢压下柱塞，将液体引向脸颊内侧，以便自然吞咽。
- 用原来的瓶盖关闭瓶子（将适配器留在原位）。
鼻胃管
- 使用合适的鼻胃管。鼻饲管的外径应根据患者特点选择。表7中列出了典型的管径、管长和衍生的主要体积。
- 应停止喂食并用至少10mL水冲洗试管。注意：请参阅下方子点中有关新生儿和液体受限患者的例外情况。
- 应使用合适的注射器将VITRAKVI注入鼻胃管。
应使用至少10mL水再次冲洗试管，以确保输送VITRAKVI并清理试管。
有液体限制的新生儿和儿童可能需要0.5至1mL的最小冲洗量或用空气冲洗以输送VITRAKVI。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/10766/smpc
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VITRAKVI 20mg/ml Lösung zum Einnehmen
Cc-Pharma GmbH
Wirksame Bestandteile und Inhaltsstoffe
Larotrectinib sulfat                      24,58mg
= Larotrectinib                           20mg
Citronensäure, wasserfrei                 Hilfstoff
Glycerol                                  Hilfstoff
Hydroxypropyl betadex                     Hilfstoff
Natrium citrat                            Hilfstoff
Natrium dihydrogenphosphat 2-Wasser       Hilfstoff
Propylenglycol 1,6mg                      Hilfstoff
Saccharose 295mg                          Hilfstoff
Sorbitol 22mg                             Hilfstoff
Wasser, gereinigt                         Hilfstoff
Kalium sorbat                             Hilfstoff
Methyl 4-hydroxybenzoat 0,2mg             Hilfstoff
Aromastoffe, natürlich und naturidentisch Hilfstoff
Zitronen Aroma                            Hilfstoff
Produktinformation zu VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen ***
Warnhinweise bei Hilfsstoffen
Enthält Parabene als Konservierungsmittel. Das Arzneimittel kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Enthält Fructose, Invertzucker (Honig), Lactitol, Maltitol, Isomaltitol, Saccharose oder Sorbitol. Darf bei Patienten mit erblich bedingter Fructose-Unverträglichkeit nicht angewendet werden.
Erfahrungsberichte zu VITRAKVI 20mg/ml Lösung zum Einnehmen, 1X100ML