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Nubeqa Filmtabl 112Stk×300mg(Darolutamide 达洛鲁胺薄膜片)
药店国别  
产地国家 瑞士 
处 方 药: 是 
所属类别 300毫克/片 112片/盒 
包装规格 300毫克/片 112片/盒 
计价单位: 盒 
生产厂家中文参考译名:
拜耳制药
生产厂家英文名:
Bayer(Schweiz)AG
该药品相关信息网址1:
https://www.nubeqa-us.com/
该药品相关信息网址2:
https://www.drugs.com/nubeqa.html
该药品相关信息网址3:
原产地英文商品名:
Nubeqa Filmtabl 300mg,112Stk
原产地英文药品名:
Darolutamide
中文参考商品译名:
Nubeqa薄膜片 300毫克/片 112片/盒
中文参考药品译名:
达洛鲁胺
曾用名:
简介:

 

部份中文达洛鲁胺处方资料(仅供参考)
英文名:Darolutamide
商品名:Nubeqa Filmtabletten
中文名:达洛鲁胺薄膜片
生产商:拜耳制药
药品简介
2020年3月31日,欧盟委员会(EC)已批准口服雄激素受体抑制剂(ARi)Nubeqa(darolutamide)上市许可,用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者,这类患者具有进展为转移性疾病的高风险。
作用机制
Darolutamide是雄激素受体(AR)抑制剂。Darolutamide竞争性抑制雄激素结合,AR核转位和AR介导的转录。主要代谢产物酮-达洛他定表现出相似的体外活性todarolutamide。此外,darolutamide在体外作为孕酮受体(PR)拮抗剂起作用(与AR相比,活性约为1%)。在前列腺癌的小鼠异种移植模型中,Darolutamide降低体外前列腺癌细胞增殖和肿瘤体积。
适应症和用法
NUBEQA是一种雄激素受体抑制剂,适用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。
剂量和给药
NUBEQA 600毫克(两片300毫克片剂)每日口服两次。
燕子片整个。拿NUBEQA食物。
患者还应同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物或应进行双侧睾丸切除术。
剂量形式和强度
片剂:300mg
禁忌症
没有。
警告和注意事项
胚胎-胎儿毒性:NUBEQA会导致胎儿受伤和失去怀孕。向具有生殖潜力的女性伴侣的男性提供建议,以使用有效的避孕措施。
不良反应
最常见的不良反应(≥2%)是疲劳,四肢疼痛和痉挛。
药物相互作用
结合P-gp和强或中等CYP3A诱导剂:避免同时使用。
联合P-gp和强CYP3A抑制剂:更频繁地监测患者的NUBEQA不良反应。
BCRP底物:尽可能避免同时使用BCRPs底物的药物。如果一起使用,更频繁地监测患者的不良反应并考虑降低BCRP底物药物的剂量。
用于特定人群
严重肾功能损害(不是血液透析):建议剂量为每天两次300毫克。
中度肝功能损害:建议剂量为每天两次300毫克。
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Nubeqa Filmtabl 300mg,112Stk(Darolutamide)
NUBEQA
Bayer(Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Darolutamidum.
Hilfsstoffe
Calcii hydrogenophosphas, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) corresp. Natrium 2.7 mg, Lactosum monohydricum 186 mg, Magnesii stearas, Povidonum K 30, Hypromellosum 15 cP, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten, 16 mm lang und 8 mm breit, mit der Aufschrift «300» auf einer Seite und «BAYER» auf der anderen Seite.
Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.
Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
Wenn eine Einnahme von NUBEQA vergessen wurde, ist sie vor der nächsten planmässigen Einnahme nachzuholen, sobald sich der Patient erinnert. Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) wurde kein klinisch relevanter Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.
Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child‑Pugh C) auf die Pharmakokinetik von Darolutamid ist nicht bekannt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Analyse der Daten von Patienten mit nmCRPC und krebsfreien Probanden zeigte bei Patienten mit leicht, mässig oder stark (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 89 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion keine klinisch relevant erhöhte Darolutamid-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.
Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65‑74 Jahren, 75‑84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
ADT kann das QT-Intervall verlängern
Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Kontrazeption für Männern und Frauen
Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.
Veränderung der Knochendichte
In den klinischen Studien mit Darolutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Es ist davon auszugehen, dass eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Darolutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde über eine Abnahme der Knochendichte berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Interaktionen
Wirkung von NUBEQA auf andere Arzneimittel
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrate
Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP.
Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 5 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem etwa 5-fachen Anstieg der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Rosuvastatin.
Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation des BCRP-Substrats zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.
P-Glycoprotein (P-Gp)-Substrate
Bei gleichzeitiger Gabe von Darolutamid und dem empfindlichen P-Gp-Substrat Dabigatranetexilat wurde kein Anstieg der Dabigatran-Exposition (AUC und Cmax) festgestellt.
Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit P-Gp Substraten ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.
CYP-Substrate
Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 9 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Midazolam um 29% bzw. 32%.
In vitro wurde der Metabolismus ausgewählter CYP Substrate von Darolutamid in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.
Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit CYP-Substraten (z.B. Warfarin, L Thyroxin, Omeprazol) ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.
Wirkung anderer Arzneimittel auf NUBEQA
CYP3A4- und P-Gp-Induktoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Gp.
Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors und P-Gp-Induktors Rifampicin (600 mg) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um 72% bzw. 52%.
Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren und P-Gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) während der Behandlung mit NUBEQA sollte vermieden werden. Daher ist die Wahl einer Begleitmedikation ohne oder mit einem schwachen Induktionspotenzial für CYP3A4 oder P-Gp in Betracht zu ziehen.
CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Gp und dem BCRP.
Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitors Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den folgenden 7 Tagen) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zusammen mit einer Mahlzeit) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der Cmax von Darolutamid um das 1.7-Fache bzw. 1.4-Fache.
Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen monitoriert werden; die NUBEQA Dosierung sollte je nach Bedarf angepasst werden.
In Vitro Studien
In vitro hemmt Darolutamid OATP1B1 and OATP1B3.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Gabe von 600mg(2 Tabletten zu je 300mg)werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2‑5 Tagen erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0‑ bis 2.5‑fache. Für den Hauptmetaboliten Keto‑Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.
Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto‑Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.
Metabolismus
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg 14C‑Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto‑Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto‑Darolutamid machen zusammen 87.4% der 14C‑Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.
Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto‑Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.
Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto‑Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die Cmax und AUC für Darolutamid bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5‑ bzw. 1.9‑fache erhöht. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh C) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und Cmax für Darolutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5‑ bzw. 1.6‑fache erhöht.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine um das 1.1‑ bzw. 1.3‑fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1.73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (48-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, japanisch, nichtjapanisch asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.
Präklinische Daten
Abgesehen von den beobachteten Veränderungen der Reproduktionsorgane in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Systemische Toxizität
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden(bis 39 Wochen)mit Dosen≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen‑ und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4‑ bis 8‑wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet.Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Im bakteriellen Mutagenesetest(Ames-Test)induzierte Darolutamid keine Mutationen. In vitro induzierte Darolutamid in hohen Konzentrationen strukturelle Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten. Allerdings wurde in vivo anhand der kombinierten Ergebnisse des Mikronukleustests im Knochenmark und des Comet‑Assays in Leber und Zwölffingerdarm von Ratten keine Genotoxizität festgestellt. Insgesamt zeigte Darolutamid kein relevantes genotoxisches Potenzial in Hinblick auf die Anwendung am Menschen.
Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von NUBEQA durchgeführt.
Embryotoxizität/Teratogenität
Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität(Fertilität)
Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden im männlichen Reproduktionssystem Atrophie und Hypospermie beobachtet, was mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid übereinstimmt.
Weitere Daten
Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Zulassungsnummer
67521 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
Herstellerin
Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finnland.
Stand der Information
Juni 2020 

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